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化疗对卵巢功能的影响

化疗作为一种全身性治疗，在直接杀伤肿瘤细胞的同时也对卵巢组织造成损伤，引起卵巢功能一过性或永久性损害，这是引起卵巢早衰的重要原因之一。化疗所致的卵巢功能损伤可表现为月经状态改变，例如月经周期紊乱、闭经及不孕。

化疗引起的月经暂时或永久消失被称为化疗致闭经（CIA），目前CIA定义的停经时间多采用比内斯（Bines）标准：开始化疗后1年内，停经≥6个月。多数研究以月经状态评估化疗对卵巢功能损伤的程度：化疗后闭经为功能衰竭，月经不规律为功能部分受损，月经规律则为功能正常。

诱发卵泡细胞凋亡是化疗引起卵巢功能损害的可能机制。研究显示，患者接受化疗后各级卵泡数目均有减少，甚至出现无卵泡卵巢；除卵泡受损外，卵巢间质也会出现不同程度的纤维化和坏死。

卵巢功能损伤的组织学表现为卵泡数量减少及黄体功能丧失，卵泡破坏后，颗粒细胞分泌雌孕激素减少，反馈性促进促性腺激素释放激素（GnRH）分泌，进而促进血清黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，因此，卵巢功能损伤的另一表现即LH、FSH水平升高和雌激素水平降低。

虽然化疗对卵巢的影响和破坏是不可逆的，但化疗并未造成所有卵巢组织和卵泡细胞破坏，且卵巢自身具有储备功能，停止化疗后，部分患者仍然可以恢复卵巢功能。

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化疗对卵巢功能损害的影响因素

化疗对卵巢功能损害的个体差异很大，2002年，明顿（Minton）的研究显示，乳腺癌患者化疗致闭经（CIA）发生率为20%~100%，而1997年，马斯顿（Mastro）研究显示，早期乳腺癌患者CIA发生率为26%~89%，停止化疗后12%~20%的患者可恢复卵巢功能，可见很多因素都可影响化疗对卵巢功能的损害。

年龄

多项研究证实，化疗引起卵巢损伤的程度与患者年龄有关：CIA发生率与年龄呈正相关，CIA发生的时间和月经恢复率与年龄呈负相关。

1999年古德温（Goodwin）、2007年加杜奇（Gadducci）的研究都显示，＜40岁的乳腺癌患者CIA发生率低于＞40岁的患者，但月经恢复率高；2006年，森梅泽尔（Sonmezer）的研究显示，＜40岁的乳腺癌患者化疗后发生闭经时间晚于＞40岁的患者（4~8个月对2~4个月）。

上述研究结果与卵巢储备功能有关，原始卵泡数目随年龄增长而逐渐减少，年长患者原始卵泡储备量少，对抗化疗损害能力较弱，易出现卵泡耗竭。

化疗药物

药物作用机制的差异造成不同程度的卵巢功能影响，可分为以下3类。

对卵巢损害较大药物例如烷化剂，代表药物为环磷酰胺。环磷酰胺为细胞周期非特异性药物，可同时作用于分裂增殖期细胞、卵母细胞及颗粒细胞，损害较直接。

对卵巢损害较小药物例如5-氟尿嘧啶（5-FU）和甲氨蝶呤等细胞周期特异性药物，原始卵泡多处于静止期，这些药物较少引起卵巢损害。

对卵巢损害不明确药物例如多柔比星等蒽环类药物、铂类和紫杉类。紫杉类药物主要影响纺锤体形成，可能对卵泡细胞影响较小，引起永久性卵巢功能损害的几率较小。

化疗方案

乳腺癌多采用联合化疗，难以评估单个化疗药物的卵巢毒性，以下举例说明化疗方案中的药物毒性。

环磷酰胺该药卵巢毒性较明确，且与累积剂量呈正相关。1990年，歌德赫希（Goldhirsch）等的队列研究显示，未行化疗的绝经前乳腺癌患者，21%的患者在9个月内出现闭经；接受1个周期环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU（CMF）方案化疗组中，31%患者出现闭经；6~7个周期CMF方案化疗组，68%患者出现闭经。

蒽环类药物2005年，温迪（Wendy）等研究显示：应用环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CEF）方案的患者，化疗1年后出现闭经几率与CMF组无显著差异（RR=1.1）。2004年，科西莫（Cosimo）等对111例绝经前乳腺癌患者的前瞻性研究显示，接受CMF、CEF或表柔比星+氟尿嘧啶（EF）方案以及包含CEF方案［表柔比星（E）→CMF、E→多西他赛（D）→CMF］的患者，CIA发生率分别为47.4%、45.2%和58%，各组间无显著差异，提示增加蒽环类药物未增加CIA发生率，对卵巢功能影响小。

紫杉类药物关注该药对卵巢功能影响的研究较少。塔姆（Tham）等研究显示，相对多柔比星+环磷酰胺（AC）方案组，AC→紫衫类（T）组乳腺癌患者CIA发生率明显升高（64%对55%），但应用紫杉类药物的患者，停止化疗后月经恢复率并未降低。

2010年保尼蒂（Paniti）等比较了CMF、AC和多西他赛+多柔比星+环磷酰胺（TAC）方案的CIA发生率和月经恢复率，结果显示，化疗后6个月发生闭经的几率以CMF组最低；化疗后3年，月经仍未恢复的比例以AC组最低（32%），TAC组和CMF组分别为43%和77%。

我国李惠平等的研究显示：CMF方案化疗患者出现CIA的比例为45.2%，CE