医学遗传学线粒体遗传病.pptVIP

一、线粒体遗传病的突变类型1.碱基突变错义突变:也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。蛋白质生物合成基因突变:比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。第30页，共65页，星期日，2025年，2月5日2.缺失、插入突变mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。3.mtDNA拷贝数目突变与核基因突变有关。第31页，共65页，星期日，2025年，2月5日线粒体病（mitochondrialdisease,MD）:以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。细胞病变或损伤最敏感的指标之一，是分子细胞病理学检查的重要依据。特点：1.MD多数由于线粒体DNA改变而引起。2.MD具有母系遗传的特点。3.MD多为神经、肌肉系统疾病。二、人类线粒体遗传病第32页，共65页，星期日，2025年，2月5日细胞损伤中的液泡状线粒体缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤第33页，共65页，星期日，2025年，2月5日线粒体病涉及组织第34页，共65页，星期日，2025年，2月5日病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变）无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用ATP产生不足细胞功能减退甚至坏死第35页，共65页，星期日，2025年，2月5日mtDNA突变引起的疾病中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征.线粒体脑病:病变以中枢神经系统为主；线粒体肌病:病变以骨骼肌为主；线粒体脑肌病:病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌。第36页，共65页，星期日，2025年，2月5日（一）Leber遗传性视神经病（OMIM#535000）Leber遗传性视神经病是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的，又称Leber视神经萎缩，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病，男女病人比例5:1，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。LeberT医生第37页，共65页，星期日，2025年，2月5日视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，导致失明。患者正常者第38页，共65页，星期日，2025年，2月5日11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg精→His组，改变ND4空间构型，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，视神经细胞提供能量不能长期维持视神经完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。Leber遗传性视神经病(LHON)11778G→A公认的致病性最强的三种原发性突变11778G→A90.9%3460G→A1.8%14484T→C7.3%第39页，共65页，星期日，2025年，2月5日其它致病基因位点突变第40页，共65页，星期日，2025年，2月5日Leber遗传性视神经病家系第41页，共65页，星期日，2025年，2月5日山东的赵氏家系26位母系亲属中有21人因LHON失明,其中3人自杀*第42页，共65页，星期日，2025年，2月5日以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。（二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（NARP）mtDNA结构16569bpNARP8993T→G在线粒体ATPase6基因的第8993位点发生T至G的颠换，使ATPase第6亚单位的第156位上亮氨酸→精氨酸，从而影响ATP合酶的质子通道。第43页，共65页，星期日，2025年，2月5日?如果8993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合征（Leighsyndrome，LS，OMIM#256000）。主要病理学特征是基底神经节和脑干部位神经元细胞的退化。Leigh综合征患者第44页，共65页，星期日，2025年，2月5日（三）癫痫伴碎红纤维病（MERRF综合征）多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，—破碎红纤维