介孔SiO_2包覆稀土基纳...系的构建及肿瘤光疗性能研究.pdfVIP

介孔SiO包覆稀土基纳米体系的构建及肿瘤光疗性能研究

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摘要

光疗法是一种利用特定波长和强度的光线来治疗各种疾病的有效方法。然而，其治疗

效果往往受到光在生物组织内穿透深度有限的限制。目前的光传输方法通常需要光纤或导

管插入，这不仅限制了患者的活动，而且还带来了与慢性植入的不兼容问题。与植入式光

纤或导管相比，纳米材料可以在侵入性最小的情况下容易地注射到体内，并进行表面功能

化以提高其生物相容性和细胞积累效率。其中，稀土基光转换纳米材料，如上转换纳米粒

子和X射线荧光闪烁体，能将近红外光或X射线转化为紫外或可见光，适用于激活光疗。

基于此，以近红外或X射线光源为外源性刺激，以稀土基纳米材料为光转换器，设计多

功能纳米复合材料用于集成光疗在内的联合诊疗体系，对肿瘤临床治疗的推动具有重要

意义。主要内容如下：

通过微乳液法在钇基稀土上转换材料表面包覆介孔氧化硅（SiO），并以此为载体负载

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光热剂多金属氧酸盐团簇和盐酸阿霉素，最后用叶酸偶联壳聚糖分子封装获得

UCNPs@mSiO-POM-DOX@FC纳米复合物。叶酸偶联壳聚糖作为门控阀门不仅可以保护

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化疗药物的泄露、实现缓释化疗，还可以特异性靶向肿瘤细胞。由于肿瘤微环境的酸性和

还原性特性，多金属氧酸盐团簇在近红外区的吸收显著提高，从而实现高效的光热治疗。

体内实验表明光疗联合化疗可以有效抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率为71.8%，明显优于单

一的化疗或光热治疗。在该体系基础上，将上转换纳米粒子中的钇替换为钆，并在包覆

介孔SiO2的同时引入光敏剂二氢卟吩e6（Ce6），然后原位生长磷酸钙获得

UCNPs@Ce6@mSiO@CaP纳米复合物。负电性磷酸钙外壳不仅提高了纳米复合物对盐

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酸阿霉素的负载率（91.8%），还实现了pH响应的缓释化疗。在近红外光照射下，上转

换纳米粒子将近红外光子转化为可见光以激活Ce6实现光动力治疗。这种化疗联合光动

力治疗规避了光热治疗可能会对周围组织产生热损伤的缺点，且治疗效果明显优于上述

的化疗联合光热治疗，肿瘤抑制率为86.9%。

针对以上研究中介孔SiO孔径小和肿瘤固有的乏氧和抗氧化环境会削弱光动力治疗效

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果的问题，采用双连续相微乳液法在稀土上转换纳米粒子表面包覆大孔径介孔SiO2（～26.6

nm），并以此为载体接枝S-亚硝基硫醇（RSNO），随后负载Ce6和过氧化铜纳米点获得

UCNPs@DMSN-SNO@CuO-Ce6-PEG纳米复合物。在酸性肿瘤微环境中，纳米复合物释

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放Cu2+和过氧化氢并发起一系列的级联反应，通过类芬顿反应和Cu2+介导的RSNO分解实

现高效的化学动力学治疗和一氧化氮（NO）释放。同时，消耗谷胱甘肽（GSH）和缓解肿

哈尔滨工程大学博士学位论文

瘤乏氧。重要的是，活性氧和NO自发生成活性氮，通过触发自由基过氧化直接诱导DNA

损伤，提高抗癌功效，体内肿瘤抑制率为88.4%。

为了解决前三个研究工作中近红外光穿透深度有限、有机光敏剂稳定性差和易光漂

白等问题，我们引入了X射线和无机光敏剂来实现稀土基纳米复合物的放疗增敏。首先，

采用改进的双连续相微乳液法在镥基稀土荧光闪烁体（SCNPs）表面包覆孔径可调的介孔

SiO，并以此为模板原位生长多种CeO，以获得不同结构的SCNPs@DMSN@CeO-PEG

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纳米复合物。通过调控和优化CeOx的尺寸，可实现其最大紫外可见吸收峰在300～354nm

内偏移，从而完美匹配SCNPs的X射线激发发射，实现较好的能量传递。此外，Ce4+主导

的CeO能够消耗GSH，并通过类过氧化氢酶活性缓解肿瘤乏氧，增强抗肿瘤效果，体

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内肿瘤抑制率为82.9%。

基于以上研究中发