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心力衰竭新型疗法及其机制研究进展

【摘要】心力衰竭是心血管医学中的重要研究领域。随着科研人员对心力衰竭

病理及生理机制的不断探索，一系列以慢性炎症通路为代表的相关治疗靶点，包

括细胞因子、氧化应激链、脑啡肽酶、鸟苷酸环化酶以及钠-葡萄糖协同转运蛋

白2等，已逐步从基础研究转化为临床实践中的有效治疗手段。该文对心力衰竭

的药物治疗进展进行讲座。

【关键词】心力衰竭；炎症通路；药物治疗

心力衰竭是心血管疾病进展至终末阶段的一种复杂的临床综合征，具有高发

病率和高病死率，患者往往需要多次住院治疗。据统计，我国目前约有1370万

例成年心力衰竭患者，且预计在未来10年内，心力衰竭对医疗服务的需求将急

剧增加［1］。因此，探索心力衰竭的发病机制，并推动其临床转化，具有重要

意义。然而，心力衰竭的病因复杂，疾病异质性强，是相关研究推进过程中面临

的重要难点。根据不同分类标准，心力衰竭可被划分为多种亚型。例如，以心肌

血供情况为分类依据，心力衰竭可分为缺血性心力衰竭和充血性心力衰竭；依据

左心室射血分数则可将心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭（heartfailure

withreducedejectionfraction，HFrEF）、射血分数轻度降低的心力衰竭和

射血分数保留的心力衰竭（heartfailurewithpreservedejectionfractio

n，HFpEF）［2-3］。当前，心力衰竭机制研究的重点主要集中在缺血性心力衰

竭和HFpEF这两大关键亚型。缺血性心力衰竭的发病机制主要与心肌细胞缺血性

死亡和毒性代谢产物降解受限有关；而HFpEF则主要与持续的血压和容量超负荷

相关，其病因广泛，包括心房颤动、高血压、糖尿病、淀粉样变和心肌病等。由

于构建能够准确反映特定病因的动物模型较为困难，使得适用于HFrEF的治疗方

案在改善HFpEF患者预后方面未取得显著成效［4］。当前研究显示，舒张功能

障碍与心肌顺应性降低、心肌纤维化和一氧化氮（nitrogenoxide，NO）信号通

路异常相关［5］。对心力衰竭发病机制的不断探索，推进了其治疗药物由基础

研究向临床应用的转化，本文对心力衰竭药物治疗的临床试验进展及其对应的研

究机制进行总结。

一、心力衰竭的新型药物疗法

慢性炎症已成为心力衰竭新型药物治疗策略的关键研究方向，针对细胞因子、

氧化应激链、脑啡肽酶及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucosecotran

sporter2，SGLT2）等相关治疗靶点，其对应的治疗手段已成功转化至临床试验

阶段。然而，大部分临床试验关注缺血性心力衰竭的治疗，相比之下，有关长期

心脏功能恢复及慢性心力衰竭防治的研究较少。当下心力衰竭的最新药物治疗策

略见表1［6-18］。

1.细胞因子抑制类药物：细胞因子是调节人体免疫系统，参与介导组织和器

官炎症反应的重要蛋白质，主要包括白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏

死因子（tumornecrosisfactor，TNF）和干扰素等。在缺血和机械应激状态下，

多种细胞因子参与心肌的炎症反应过程，其中，IL-1、IL-6和TNF-α为当下

的研究重点。

基础研究已经证实，免疫系统在心力衰竭的急性炎症和心脏重塑过程中发挥

重要作用［19-20］。在自身抗原呈递过程中，存在低水平的针对自身心肌细胞

的免疫过程，上述过程可能导致不良心脏重塑风险增加。心肌梗死后的组织损伤

和坏死通常在心脏相关抗原释放后出现，该过程被认为是危险分子模式，能够诱

导炎症［21］。然而，在心脏修复过程中，这种免疫反应通常会被抑制。但如果

在此期间心脏相关抗原释放过量，则会导致上述机制失效，进而引发长期的自身

免疫反应和自身抗原释放，形成慢性的恶性循环［22］。

（1）以IL-1为靶点的药物：在缺血性心力衰竭炎症期，活性氧和IL-1

刺激促炎性成纤维细胞生成，并分泌细胞因子和趋化因子。通过IL-1介导的途

径抑制α平滑肌肌动蛋白表达，进而抑制成纤维细胞向成肌纤维细胞的转化，减

少病理性疤痕组织的过度形成［23］。靶向IL-1的药物有阿那白滞素、卡那单

抗和gevokizumab等。阿那白滞素已被证实能够改善多种心力衰竭患者的炎症反

应［8-9］，然而，尚无研究表明阿那白滞素在短期随访中能够减少主要不良心

血管事件。卡那单抗作为抗IL-1β的全人源单克隆抗体，在心力衰竭治疗中同

样表现出明显的抗炎效果［7，10-