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ERa及ERβ基因多态性与骨质疏松症相关性研究进展2025

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是由于骨密度下降而易引发脆性骨折的代谢性骨病[1]。世界范围内，女性患病率是男性的4倍，随着年龄的增长OP患病率也大幅增加[2]。原发性OP可分为老年性、绝经后性及特发性，OP的病因包括骨量低、骨质流失超过正常水平、激素水平变化、疾病及治疗和缺乏活动等生活方式因素[3]。流行病学研究发现，50～59岁女性群体的OP发病率在不断增加[4]。尽管女性OP患病率高，但男性患病群体骨折后的死亡率更高[5]。OP起病隐匿，常引发相关性骨折时才被发现，据估计，50岁以上人群中有50%的女性和20%的男性会患有OP相关骨折[6-7]。与男性相比，女性由于峰值骨密度较低导致患OP的风险增加，绝经后雌激素下降会进一步增加这种风险。雌激素参与机体多方面的调节，对神经系统、生殖系统及骨骼系统等均有重要作用，众多研究已论证了雌激素水平变化是引发OP的重要原因[4,8]。雌激素活性通过雌激素受体(estrogenreceptor,ER)亚型a(ERa)和β(ERβ)进行调节，分别由6q25.1上的ERa和14q23.2上的ERβ编码[9]。ERa和ERβ亚型对雌激素信号转导和靶基因调控的影响存在差异，在骨组织中，ERa可以促进成骨细胞(osteoblast,OB)的生长，ERβ对骨的形成与重吸收产生作用，雌激素信号转导通过直接和间接调节靶基因转录来控制多种生理过程[10]。

遗传和环境因素相互作用，决定骨量和发生OP的风险，而骨量的遗传力估计为60%～80%[11]。研究已明确了遗传在OP病因中的作用，

确定OP遗传易感性基因和等位基因尤为重要，通过候选基因关联研究是寻找OP遗传因素的主要策略[12]。个体的基因组成和疾病易感性之间存在关键联系，许多单基因形式的OP是由在骨骼生物学中起重要作用的基因突变引起[13]。遗传变异对OP发病率具有重要影响，尤其是雌激素缺乏人群，识别OP相关特定位点或基因的研究有助于了解发病机制，从而为OP的预防、诊断及治疗提供更好的策略[14]。

1骨密度

骨密度(bonemineraldensity,BMD)降低是OP的典型特征，单位面积与骨矿物质含量的比率决定了BMD,BMD水平受骨代谢的高度影响，OB和破骨细胞(osteoclast,OC)的协同活动不断重塑骨骼，骨微结构和骨强度的恶化都与骨材料的丢失有关，当骨重塑失衡时导致骨折的易感性增加[15]。正常骨代谢下，OB的骨形成与OC的骨吸收处于动态平衡，一旦骨形成低于骨吸收时就会发生骨密度下降，从而引发OP。研究发现BMD相关易感基因通过Wnt/β-catenin和Hippo信号通路调控OB和OC生物过程中的失衡在OP发病机制中起重要作用[16]。OP引发脆性骨折是死亡的主要原因，老年人骨折后死亡率极高，全世界有超过2亿人受到OP的影响，无论发达国家或发展中国家，OP越来越成为一个世界性的重大公共卫生问题[17]。由于OP缺乏早期症状，在发生骨折之前，诊断主要基于BMD的测量结果。BMD测量技术利用了当X射线通过不同介质时存在不同程度的X射线衰减的原理，目前双能X射线吸收测定法(DXA)仍被认为是诊断OP的金标准，近年来一些基于BMD等指

标的评估模型被运用于骨折风险的预测，这些模型可以更客观地评估未来发生骨折的概率[18-19]。BMD下降时骨脆性增加及骨折易感性增加，同时低BMD会增加全因死亡、心血管疾病以及癌症死亡的风险[20]。全基因组关联研究(genome-wideassociationstudies,GWAS)已确定了56个位点与BMD相关，14个位点与骨折风险相关，通过已显现出的基因多态性来评估它们在特定人群中的作用尤为重要[21-22]。目前研究最为广泛的基因是维生素D受体、ER基因，大量研究表明这些基因对BMD或骨折风险有影响[23]。

2雌激素受体

雌激素受体是一种配体激活的核转录因子，在人体内含量丰富，被认为是骨代谢的重要调节因子之一[24]。雌激素受体由17β-雌二醇激活，包括了细胞核受体家族的成员及膜受体，而膜受体所介导的非基因组效应也参与骨骼的调节。雌激素在细胞核内与核受体结合并触发基因调控机制，调节下游基因