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肠道神经系统紊乱在克罗恩病中的意义2025

肠道神经系统(entericnervoussystem,ENS)是外周神经系统的最大

分支，整合在黏膜屏和肌肉层之间［1］o根据分布部位不同，ENS主

要分为肌间神经丛和黏膜下神经丛，含有功能不同的神经元、肠神经胶质

细胞(entericglialcell,EGC)和Cajal间质细胞(interstitialcellof

Cajal,CC)［2］oENS是一个高度保守且复杂的神经元和神经胶质细

胞网络，能够在没有大脑或脊髓输入的情况下自主控制胃肠道组织动力学

和肠道稳态，例如控制肠道反射行为、黏膜表面液体交换和局部血流调节

［1］oENS功能碍会导致肠道稳态的破坏，从而导致胃肠道疾病发生发

展［3］。克罗恩病(Crohn*sdisease,CD)是一种透壁性炎症反应，

表现为整个肠道的不连续跳跃损伤，黏膜下神经丛和肌间神经丛均有不同

程度的慢性炎症改变和结构异常［4］。本文综述ENS在CD中的发生发

展机制，结合国内外研究重点探讨CD中ENS组织学表现及其在临床中

的预后意义，以期为同行提供参考。

一、单细胞测序图谱中的ENS

受益于组学技术发展，ENS的细胞异质性和分子特征研究取得重要进展。

Morarach等［5］通过构建转基因小鼠模型，揭示了小肠肌间神经丛发育

中独特的二元式有丝分裂模式。Drokhlyansky等［6］开发了RASN

RNA-seq(高ENS回收率、低污染)和MRACL-seq(稀有细胞富集)

2种单细胞测序技术，使用16例结直肠癌患者的癌旁正常结肠组织构建

人类结肠ENS图谱，分析得到1445个神经元，分属14个亚群，其中4

个Chat+Tacl+(Chat泛指胆碱能，Tael为速激肽1)的拟兴奋运动

神经元(putativeexcitatorymotorneurons,PEMN)、5个Nos1+

(Nos1泛指氮能)的拟抑制性运动神经元(putativeinhibitorymotor

neurons,PMN)、2个Penk+(Penk为脑啡肽)的拟中间神经元

(putativeinterneurons,PN)、1个CGRP+(CGRP为降钙素基因

相关肽)的拟感觉神经元(putativesensoryneurons,PSN)和2个

Glp2r+(Glp2r为胰高血糖素样肽-2受体)的拟分泌运动/血管舒张神

经元(putativesecretomotor/vasodilatorneurons,PSVN)亚群。

而6054个结肠神经胶质细胞分析后聚集成3个共享亚群和3个患者富

集亚群，其中黏膜神经胶质细胞富集铁蛋白基因(例如FTH1、FLT),

肌间神经胶质细胞表达细胞黏附分子(例如NRXNKCADM2)。小鼠

ENS图谱揭示不同肠段的显著差异，如回肠富含PSN,缺失PSVN,且

回肠神经元高表达多种谷氨酸受体，这些差异可能反映肠道生理学特征。

分析还发现，人类的ENS亚群与小鼠共享核心转录特征，但物种间仍存

在表达差异，例如人类富集PEMN和PMN,而PSN、PN和PSVN则

较少，且多样性较低［6］。

但May-Zhang等［7］对人类多个肠道肠肌神经节和小鼠肠神经元的转

录进行分析发现，基于直系同源基因表达，人和小鼠之间十二指肠、回肠

和结肠的内在初级传入神经元(intrinsicprimaryafferentneuron,

PAN)和神经蛋白2(NXPH2)标记的功能性神经元亚型是保守的，其

中PAN被定义为一类重要的感觉神经元和中间神经元，可协调胃肠道运

动和分泌。

这些突破性进展揭示了ENS的细胞类型多样性、区域功能特异性及物种

间保守性差异，为深入理解其发育机制、生理功能及疾病关联奠定重要基

础。

二、ENS在CD发生发展中的机制

1.ENS与肠黏膜屏：ENS通过肠神经元和肠神经胶质细胞协同调控肠

黏膜屏功能，其完整性受损可导致通透性异常，进而诱发或加重CD［8］O

肠神经元通过释放炎性介质和神经递质增强或降低肠黏膜通透性来调节

肠道屏功能。研究发现，肠神经元通过分泌白细胞介素(interleukin,

L)-18可增强肠上皮杯状细胞抗菌肽表达，减少致病菌入侵，维持肠黏