代谢相关脂肪性肝病致认知功能受损的研究进展2025.pdf

代谢相关脂肪性肝病致认知功能受损的研究进展2025

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）,以前称为“非酒精性脂肪性肝病”

根据新的共识，MAFLD的诊断标准是基于肝脏脂肪变性同时满足以下3

项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍［l］o它的疾病谱

包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化，最

终可能导致肝细胞癌。认知功能受损是指感觉、学习记忆、言语和注意力

等方面的一个或多个功能出现障碍，是神经系统疾病的常见症状，任何引

起大脑皮层功能和结构异常的因素均可导致认知功能受损［2］o随着时间

的推移和疾病程度的不断加重，从轻度认知功能障碍逐步进展为痴呆症。

近年来，MAFLD已成为与认知功能受损发生、发展相关的重要疾病之一

［3］。有临床数据显示，部分MAFLD患者表现出轻度认知功能受损，对

日常生活产生负面影响。MAFLD作为认知功能受损的可控危险因素，早

期、积极的干预有助于减缓认知功能损伤的进程。因此，本文对MAFLD

影响认知功能受损的研究及治疗进展作一综述。

1MAFLD存在肝脏胰岛素抵抗诱发认知功能受损

肝脏胰岛素抵抗是MAFLD的标志性特征［4］。已有研究表明，夕卜周

循环中的胰岛素可以通过血脑屏障进入中枢神经系统［5］。肝脏胰岛素抵

抗使人出现高血糖和高胰岛素水平的状态。高血糖可以通过各种机制对大

脑功能产生负面影响，如葡萄糖神经毒性、血管损伤和糖基化终末产物的

积累。慢性高胰岛素血症可以下调胰岛素受体并减少输送到大脑的胰岛素

量，导致阿尔茨海默病(AD)患者的大脑胰岛素浓度降低。大脑中胰岛

素浓度的降低使脑内葡萄糖水平升高，诱导甲基乙二醛对脑内皮细胞紧密

连接蛋白的破坏，导致血脑屏障功能受损，进而大量有毒代谢产物进入大

脑，加重AD患者的脑损伤［6］。此外，肝脏脂肪变性会影响肝脏中的脂

质分解和产生有毒鞘脂——神经酰胺。神经酰胺是肝脏胰岛素抵抗和肝细

胞炎性反应的介质，能够穿过血脑屏障而影响大脑［7］。低密度脂蛋白受

体相关蛋白1在肝细胞中大量表达，通过内吞作用促进循环系统中B-淀粉

样蛋白(Ap)的清除。研究表明，肝脏胰岛素抵抗导致肝脏低密度脂蛋白

受体相关蛋白1的表达减少，阻碍了循环中邮的清除，进而影响大脑中

AB水平，加重认知功能受损［8］。

2MAFLD导致神经炎症诱发认知功能受损

MAFLD的特点是机体长期处于低度炎性反应状态。随着肝内脂肪的

积聚，MAFLD患者受损的肝细胞分泌过多的促炎细胞因子，促炎细胞因

子增加了血脑屏障的通透性，通过体液或神经信号转导向中枢神经系统释

放促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子a、白细胞介素-IB和白细胞介素-6

等，激活小胶质细胞，诱发招募的免疫细胞和常驻免疫细胞之间的相互作

用，导致慢性神经炎性反应和促进AB的形成［］。Kim等［10］使用

AD小鼠模型评估了MAFLD对AD发病机制的可能影响，发现在高脂饮

食诱导的MAFLD发展过程中，肿瘤坏死因子a、白细胞介素-6在脑内的

表达明显升高，淋巴细胞浸润、神经胶质细胞激活以及部分神经元丢失，

AB斑块形成增多。这表明MAFLD导致的神经炎性反应会诱发并加重认知

功能受损。

3MAFLD通过肠-肝-脑轴诱发认知功能受损

研究表明，MAFLD患者存在肠-肝-脑轴相互作用［11］。MAFLD患

者表现出肠道微生物群变化，拟杆菌门和变形杆菌门增加，厚壁菌门减少。

肠道微生物群可以产生各种代谢物，包括神经递质、二级胆汁酸和支链氨

基酸，与宿主相互作用后导致细胞因子、趋化因子和神经递质等释放。这

些物质可以通过全身循环和淋巴管传播，或通过促进肠神经系统发育，将

肠道中5-羟色胺和5-羟口引噪乙酸等化学信号转化为神经冲动与大脑“对

话”并影响认知功能。另外有研究发现，肥胖患者肠道中产生内毒素的细

菌菌株的丰度增加，并伴有中枢神经系统功能障碍和神经炎性反应口2］。

服用益生菌能改善胰岛素抵抗以及降低总胆固醇、谷草转氨酶、谷丙转氨

酶和炎性介质的水平，同时增加胰高血糖素样肽-1的水平，增加肠道屏障

的完整性，从而维持内环境稳态并改善认知口3］。抑制肠道交感神经-内

分泌轴可以促进胰高血糖素样肽-1的释放，有助于葡萄糖在大脑中的利用

改善认知功能口4］。最新的基础研究表明，肠道微生物群及其代谢物在

宿主的表观遗传学水平上影响中枢神经系统疾病，包括DNA甲基化、组

蛋白修饰和非编码RNA的调节［15