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药物不良反应和临床试验中国医科大学附属第一医院临床流行病教研室

药物有治疗疾病，减轻病人的痛苦，保障人们健康的一面，也有引起机体组织器官功能性或器质性损害，出现不良反应的一面。在与疾病长期斗争的过程中，药物的两重性早已为人类所认知，第一节概述

1950，孕期服用过孕激素——外生殖器男性化50年代初，氯霉素——再生障碍性贫血1961，反应停——“海豹肢”新生儿1970，乙烯雌酚——宫颈、阴道透明细胞腺癌年代中期，心得宁引起眼—皮肤—粘膜综合症1935，二硝基酚——白内障020103050604国外实例

1990年统计资料，聋哑儿180余万人，药物所致占60％，约100余万人，并以2～4万人／年的速度递增；引起这种不可逆耳聋的药物中当属庆大霉素、链霉素等药物最为突出。我国由于药品监测起步较晚，药物不良反应事件统计并不完全国内实例

在常规用药量的前提下，因药物或药物相互作用所发生的与防治目的无关的有害反应。药物不良反应（AdverseDrugReactions，ADR）：在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常的药物剂量时出现的任何有害的和与治疗目的无关的反应。世界卫生组织（WHO）定义：概念

药物不良反应的具体范围包括：药品主管部门在药物的审批标签上未标明的反应。所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；新药投产使用后所发生的各种不良反应；疑为药品所致的畸形、突变、癌变；各种类型的过敏反应；非麻醉药品产生的依赖性；疑为药品间的相互作用导致的不良反应；其它一切意外的不良反应。误用和滥用药物以及服药自杀所造成的后果均不属于药物不良反应。

第二节药物不良反应分类按现代药理学知识分为两种类型，即根据药物不良反应的临床表现与药理作用的关系，可分为：A型药物不良反应B型药物不良反应

主要是因为药物的药理作用增强所致。1它的特点包括：与药物用量有关，有剂量依赖性，反应的发生率高，但死亡率低，可以预测。2包括:副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。3发生的原因往往是因临床用药不合理所致;4若能坚持合理用药原则，可以降低或完全避免此型不良反应。5A型药物不良反应又称量变型不良反应

STEP4STEP3STEP2STEP1是指药物按正常剂量服用时所出现的与治疗目的无关的其他作用。是由于药物的药理效应选择性低，作用较广而引起的，一般较轻微，且多数是可以恢复的机体功能性变化。是在常用剂量下发生的，一般不太严重，可以预知，却难以避免。例如，阿托品——治疗胃肠平滑肌痉挛引起的腹痛，将会引起口干、心悸、便秘、视力模糊、眼内压增高等副作用药物的副作用

毒性作用是指由药物所引起的比较严重的机体功能紊乱或组织病理变化。因药而异，那些药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量较接近的药物往往容易引起毒性反应；因人而异，一般来说病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增强容易出现毒性反应。多在用药剂量过大或长期用药积蓄过多时出现，少数人可由于对药物过于敏感，或者肝、肾功能不正常，在常规治疗剂量范围就会出现毒性反应。毒性反应又分急性和慢性毒性两种。

服用巴比妥类药物后，次晨的宿醉现象比较短暂；长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用而引起肾上腺皮质萎缩，且一旦停药，易导致肾上腺皮质功能低下，往往数月内难以恢复。是指停药后机体血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。遗留的时间有长有短。01氨基糖甙类抗生素、奎宁和大剂量的呋塞米等引起的听力丧失等也属后遗反应。有一些药物还可能引起难以恢复的器质性损害，02后遗效应

01继发反应不是药物本身的药理作用，而是药物作用所诱发的反应应用某些抗菌药物引起菌群失调、二重感染等。02往往病情和预后都比较严重，多需作紧急处理。继发反应

与正常药理作用完全无关的异常反应。反应的发生与剂量无关，但是对同一敏感个体来说药物的量与反应强度相关，特点包括：一般很难预测，发生率低，但死亡率高。又包括药物异常性和病人异常性两种。药物异常性是指药物本身的异常所造成的不良反应。在药物研究阶段的常规毒理学试验中难以发现，如变态反应、特异质反应等。B型药物不良反应又称质变型不良反应

又称之为过敏反应，是致敏病人对某种药物的病理性的免疫反应。01常见于过敏体质的病人，临床表现各不相同，反应性质与药理效应无关，用药理拮抗药解救无效。02发生变态反应的严重程度差异很大，也与剂量无关03变态反应

特异质反应有些人服用某些药物后能出现一些与药物本身药理作用无关的反应，这种反应和一般人群的反应是不同的，其中大多数是由于个体生化机制异常所致，如乙酚化酶缺乏者服用肼屈嗪时，有时能出现代谢障碍，可引起全身红斑狼疮综合征。有些人红细胞中缺乏葡萄糖—6—磷酸脱氢酶，体内还原型谷胱