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6/6/20251第4章

典型药物合成实例

4.1麻醉药一、全身麻醉药依托咪酯（作于中枢神经）仅右旋体具有麻醉作用手性碳缩合环化，引入SH去-SH

局部麻醉药（作用于神经干和神经末梢）盐酸普鲁卡因氧化酯化还原成盐

盐酸利多卡因（麻醉作用比盐酸普鲁卡因强2倍）硝化还原氨基化酰化成盐010203040506

镇静催眠药巴比土酸5位上H被取代后才显示出药物活性巴比妥类镇静催眠药的合成合成通法：镇静药和催眠药间并没有明显的界限，只有量的差别。

苯巴比妥6/6/20256酯缩合烃化与脲缩合以氯化苄为起始原料经氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中α-碳上的活泼氢与不含α-氢的二元酸酯，在醇钠作用下进行克莱森酯缩合，加热脱碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烃化方法引入乙基，最后与脲缩合，即得苯巴比妥

六亚甲基四铵盐酸盐二．苯二氮卓类催眠镇静剂1．地西泮3-苯基-5-氯苯邻甲内酰胺(彭司勋，药物化学40-41页）乙酰氯缩合甲基化还原扩环三个共轭双键七元环叫卓

2．奥沙西泮6/6/20258醇解

三．其他类镇静催眠药扎来普隆二甲基甲酰胺缩醛咪唑酰胺化3－乙酰基苯胺烷基化羟醛缩合环合

精神神经疾病治疗药01用于治疗精神分裂、抑郁症及其焦虑不安等，主要影响精神及行为的药物。临床上分为02三大类：抗精神病药抗抑郁药抗焦虑药03

4.3精神神经疾病治疗药一．抗精神病药1．盐酸氯丙嗪脱羧（酚噻嗪类）重氮化脱氮氨解氨解或烷基化

2．氯普噻吨6/6/202512Cl将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。氯普噻吨有顺反异构，顺式活性高于反式7倍，二者可用石油醚分离，反式也可在硫酸作用下转变成顺式。吩噻嗪

二．非经典抗精神病药物氯氮平（苯二氮卓类抗精神病药）还原硝基N-甲基哌嗪酰胺化亲核加成成环

三．抗抑郁药6/6/202514我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病负担的第二位。10月10号“世界精神健康日”：04年主题是“关注青少年精神健康”。抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病03年主题是“精神健康从了解开始——抑郁影响每个人”。抑郁症的终身患病率高达3．2％～5．9％，我国每年有20万人以自杀方式结束生命，其中80％的自杀者患有抑郁症。

盐酸阿米替林（去甲肾上腺素重摄取抑制剂）当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时，产生抑郁症状。去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物，化学结构中含有三个环，并且具有一个叔胺或仲胺侧链。二苯并环庚二烯酮

酚酞

4.4镇痛药6/6/202518药结构类型：吗啡类生物碱，吗啡半合成衍生物，全合成镇痛药。吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。自阐明吗啡结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修饰（structuralmodification）工作，通过对功能团的改变发现作用好，副作用小的半合成衍生物。吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药。吗啡结构

4.4镇痛药枸橼酸芬太尼枸橼酸还原迈克尔加成酯缩合环合成环水解脱羧羰基亲核加成还原丙酰化成盐苯乙睛

盐酸美沙酮（氨基酮类?）6/6/202520形成一类具有镇痛活性的开链化合物。镇痛作用为吗啡的2~3倍、可以口服，作用时间长，但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结构之间有相近之处。有效剂量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒药。美沙酮(methadone)只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开，

4.5非甾体抗炎药一、解热镇痛药对乙酰氨基酚，扑热息痛路线（1）路线（2）路线（3）特点是一次合成，含量高，无污染因有二氧化氮产生对设备要求高

非甾体抗炎药阿司匹林

2．吲哚美辛6/6/202523对甲氧基苯胺01重氮化02还原03肼04酰化05碱置换06环合07此路线可减少反应中肼的生成和醇解两步反应08非甾体抗炎药09

3.双氯芬酸钠（扶他林，治疗类风湿性关节炎，痛风）水解开环酰胺化，在与苯环付克烷基化二、非甾体抗炎药

4．布洛芬（治疗风湿性关节炎）它的消炎、镇痛、解热作用比乙酰水杨酸强16-32