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复发性流产合并抗磷脂综合征超说明书用药

超说明书用药是指药品使用的适应证、给药方法、剂量、用药途径、适用人群等不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。2021年《中华人民共和国医师法》明确超说明书用药管理具体要求,详见第二十九条:医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则,遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好的治疗手段等特殊情况下,医师取得患者明确知情同意后,可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。临床医师、药师及相关护理人员等应在多学科合作的基础上,根据患者治疗需求和循证医学证据,从超说明书用法的必要性、有效性、安全性等多维度探讨超说明书用药的合理性,定期更新调整知情同意书内容,以确保患者正确理解、明确知情。同时应注意,超说明书用药是发生药品不良事件的危险因素之一,临床医生应充分说明相关用药方案及潜在的风险,同时应掌握不良反应的监测及处理的方法。

复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)合并抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)的一线治疗方案为小剂量阿司匹林(lowdoseaspirin,LDA)联合低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)，必要时加用羟氯喹或糖皮质激素(glucocorticoid,GC)等药物治疗。但上述药品说明书适应证均不包含APS,且提及妊娠期及哺乳期女性慎用，均属超说明书用药。近年开展的临床研究和不断更新的国内外指南为RSA合并APS的诊疗提供了依据,因此有必要对超药品说明书治疗的研究进展进行总结,并形成专家共识,以便临床医师、药师及相关护理人员有所依据,并对药物应用进行必要的说明及监测。

1共识涉及的定义及诊断标准

1.1复发性流产

我国将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失(早期流产、死胎),包括生化妊娠定义为RSA”。目前已知的主要病因包括遗传学因素、解剖因素、自身免疫性疾病、血栓前状态、内分泌因素等。

1.2APS及产科APS(obstetricAPS,OAPS)

APS以血栓形成、病理妊娠为主要临床特征,伴有实验室检查持续性抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,aPLs)阳性的自身免疫疾病,是复发性流产的重要病因,在RSA人群中发病率约为15%2]。

分类标准:2006年悉尼修订标准作为APS的分类标准沿用至今,见下页表1”。诊断APS必须同时具备至少一项临床标准和至少一项实验室标准。APS按照临床表现不同可分为血栓性APS(thromboticAPS，TAPS)及OAPS。典型OAPS是指至少具有一项病理妊娠的临床标准和一项实验室标准的APS。2023年美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病学联盟(EULAR)新发布的APS标准主要在病理妊娠、血栓事件、血小板减少、瓣膜损害及实验室诊断等方面进行分级聚类、加权和风险分层。目前暂未有根据2023年ACR/EULAR指南的APS分类标准所修订的OAPS诊断共识,因此本共识OAPS及相关定义参照2020年由中华医学会围产医学分会制订的《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。

1.3难治性OAPS(refractoryOAPS)

难治性OAPS是指典型OAPS患者既往妊娠发生抗磷脂抗体相关的产科不良结局,在接受阿司匹林和LMWH联合治疗后,仍然发生妊娠丢失、子痫前期或HELLP综合征及孕34周前的早产。

1.4灾难性APS(catastrophicAPS,CAPS)

CAPS是APS的一种临床罕见特殊类型,病情急骤(1周内)、广泛的血管内血栓形成、多器官功能衰竭伴系统性炎症反应,死亡率极高,该病由Asherson于1992年提出,又称为Asherson综合征、爆发性抗磷脂综合征、恶性抗磷脂综合征“]。

注:非典型OAPS以及反复种植失败等疾病的超说明书用药因循证医学证据不足,因此不在本共识讨论范围。

2共识形成方法

本共识的制定参考了美国妇产科医师协会(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)、欧洲抗风湿病联盟(EuropeanAllianceofAssociationforRheumatology,EULAR)、美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)等学术组织的

APS相关指南,以及最新的基于临床研究的循证医学证据。我们采用两轮德尔菲法进行专家意见征询,形成适合我国国情的RSA合并APS超说明书用药中国专家共

识,详细步骤如下:

本共识由中国妇幼保健协会生殖免疫专