第三章胆碱受体拮抗剂.ppt

**思考题：比较阿托品与乙酰胆碱的结构并结合胆碱受体激动剂的SAR说明阿托品抗胆碱作用的原因。********Yourcompanyslogan第三章胆碱受体拮抗剂第1页，共29页，星期日，2025年，2月5日第二节抗胆碱药

AnticholinergicDrugs根据作用部位及对胆碱受体亚型的选择性分：M受体拮抗剂N受体拮抗剂抗胆碱药：调节因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用第2页，共29页，星期日，2025年，2月5日一、M受体拮抗剂

muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物2）合成M受体拮抗剂M样作用心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。第3页，共29页，星期日，2025年，2月5日1）茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine第4页，共29页，星期日，2025年，2月5日茄科生物碱类阿托品仅兴奋呼吸中枢东莨菪碱镇静药山莨菪碱樟柳碱???中枢作用：氧桥?，羟基?M胆碱拮抗作用与阿托品相似或稍弱。第5页，共29页，星期日，2025年，2月5日硫酸阿托品AtropineSulphate1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化结构特点：2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；3个C*，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体第6页，共29页，星期日，2025年，2月5日天然托品酸：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。第7页，共29页，星期日，2025年，2月5日理化性质1、叔胺：碱性较强，水溶液可使酚酞呈红色。2、酯键：弱酸性、近中性稳定；碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反应（莨菪酸的特异反应）深紫色-暗红色-颜色消失第8页，共29页，星期日，2025年，2月5日理化性质4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成莨菪酸，被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁味。第9页，共29页，星期日，2025年，2月5日阿托品的半合成类似物第10页，共29页，星期日，2025年，2月5日东莨菪碱的半合成类似物对支气管扩张作用可持续24h以上是第一个一天一次的长效吸入型支气管扩张药第11页，共29页，星期日，2025年，2月5日2）合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯--ACh酰基上的大基团：阻断M受体功能—关键合成M受体拮抗剂的结构通式受体负离子位点第12页，共29页，星期日，2025年，2月5日合成M受体拮抗剂的构效关系n=2

COO：氨基醇酯类

O：氨基醚类

CONH:氨基酰胺类

无：R3=CONH氨基酰胺类

R3=OH氨基醇类

-OH

-H

-CH2OH

-CONH2杂环或碳环叔胺或季胺

取代基：

甲基

乙基

丙基

异丙基

或形成杂环格隆溴铵溴丙胺太林正离子基团较大的环状基团一定长度的结构单元连接特定位置羟基的存在能增强与受体的结合第13页，共29页，星期日，2025年，2月5日发展方向：M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎第14页，共29页，星期日，2025年，2月5日奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞第15页，共29页，星期日，2025年，2月5日索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、