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抗凝药物回顾与展望第1页，共35页，星期日，2025年，2月5日
抗凝药物的发展历史在20世纪中期，发现UFH和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠)2004年，口服直接凝血酶抑制剂－希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场12008年，达比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1.EuropeanMedicinesAgency.London,February2006(Doc.EMEA/57827/2006).第2页，共35页，星期日，2025年，2月5日
普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径第3页，共35页，星期日，2025年，2月5日
华法林抗凝机制内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、X、蛋白C蛋白S）蛋白C/蛋白S第4页，共35页，星期日，2025年，2月5日
低分子量肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径第5页，共35页，星期日，2025年，2月5日
切碎普通肝素
－70年代低分子肝素的发明UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶第6页，共35页，星期日，2025年，2月5日
普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第7页，共35页，星期日，2025年，2月5日
磺达肝葵钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426磺达肝葵钠：间接Xa因子抑制剂组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径第8页，共35页，星期日，2025年，2月5日
普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性磺达肝葵钠分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝葵钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第9页，共35页，星期日，2025年，2月5日
传统抗凝药物存在局限性药物类型给药途径注射疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险起效慢治疗窗窄疗效不可预测需要监测与许多药物、食物之间存在相互作用注射能引起肝素诱导的血小板减少症注射可能增加大出血风险普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素磺达肝癸钠注射口服皮下注射皮下注射AtⅢ+Ⅱa,ⅩaⅡ,Ⅶ,Ⅸ,ⅩAtⅢ+Ⅱa,ⅩaAtⅢ+Ⅹa1930s1980s1950s2002作用靶点诸多临床使用局限性第10页，共35页，星期日，2025年，2月5日
理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小有拮抗剂新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…第11
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