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注射剂灭菌工艺验证

漫谈主讲人：李新成杭州天杭空气质量检测有限公司1

美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡注：引发药害事件的产品均通过了无菌检查灭菌安全相关的药害事件灭菌工艺验证的必要性

灭菌工艺验证的必要性无菌检验的局限性一：无菌的定义理论上：无菌＝没有任何活的微生物实际上：无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对结果的判定是基于“是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态

产品污染率、无菌检查抽样量和无菌检查“通过”率，可以用如下数学公式表示：P=(1-q)nq：产品污染率P：无菌检查通过率n：无菌检查抽样量按照药典规定的２０瓶抽样量，假设该批产品的污染率为１％，则该批产品“通过”无菌检查的概率为８２％无菌检验的局限性二：灭菌工艺验证的必要性

灭菌工艺验证的必要性我们看一下，当固定污染率为0.1%，抽样20瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)20=98.0%检出染菌的概率为2.0%抽样1000瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)1000=36.7%检出染菌的概率为63.3%抽样3000瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)3000=4.97%检出染菌的概率为95.03%

01共识－－无菌检查合格不能得出产品无菌的结论02灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系03灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件04灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产灭菌工艺验证的必要性

批开始、结束及重大故障和调整后最多24小时为一批USP1211每天灌装的产品应分别做无菌检验最终灭菌产品从灭菌柜中最冷点取样对经不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验无菌灌装产品附：无菌产品检测取样的时机和位置

灭菌工艺验证中的几个常用术语无菌保证值SAL：中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一

01在一温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。2、D值：02降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。3、Z值：03在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值以min为单位。注：参比温度121℃时为F0,170℃时为FH。4、F值：灭菌工艺验证中的几个常用术语

过度杀灭法F0≥12微生物残存概率＜10-68≤F0＜12微生物残存概率＜10-6残存概率法无菌生产工艺无菌保证一般只能达到10-3水平灭菌工艺验证中的几个常用术语

02灭菌率指在某一温度T(℃)下灭菌lmin所获得的标准灭菌时间LL＝F0/FT＝D121℃/DT＝10(T－121)/Z标准灭菌时间系灭菌过程赋予一个产品121℃下的等效灭菌时间F0F0=FT×10(T－121)/Z=ΔtΣ10(T－121)/1001灭菌工艺验证中的几个常用术语

欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树01决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法02欧盟灭菌方法选择的对策

溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在121℃湿热灭菌15分钟产品是否可以湿热灭菌F0≥8分钟，达到SAL≤10-6采用高压灭菌锅121℃15分钟是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤无菌配药和灌封采用湿热灭菌F0≥8分钟除菌过滤和无菌工艺相结合是否是否

非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在160℃干热灭菌120分钟产品是否可以在另外一种时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL≤10-6采用160℃干热灭菌120分钟是否产品是否可以用其他非干热方法灭菌，如电离辐射，吸收最小剂量≥25KGY采用另一种替代时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL≤10-6是否产品是否可以使用经过验证的稍低辐射剂量灭菌（参见ISO11137）采用最小辐射吸收最小剂量≥25KGY进行辐射灭菌是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用经过验证的辐射剂量灭菌是否无菌配药和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合是否

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