探析中性粒细胞激活在心肌缺血再灌注损伤中的作用.docVIP

探析中性粒细胞激活在心肌缺血再灌注损伤中的作用

摘要：由于心肌缺血再灌注损伤(ischemic/reperfusioninjury，I/R)机制的复杂性，使其成为临床上经常面临和较难防治的问题。在其发生发展的众多机制中，中性粒细胞(PMN)活化、心肌浸润及脱颗粒可能是最终的环节或途径。大量研究表明中性粒细胞能通过释放细胞毒性物质如蛋白水解酶、氧自由基、脂类介质、各种炎性介质及阻塞毛细血管等引起缺血再灌注时的心肌损伤。认识这一细胞机制无疑有助于研究并找到防治心肌缺血再灌注损伤的方法。本文就近年来中性粒细胞激活在心肌缺血再灌注损伤中作用机制的及其防治的相关研究综述如下。

关键词：?中性粒细胞心肌缺血再灌注损伤心肌保护

研究表明心肌缺血再灌注时中性粒细胞活化、心肌浸润及脱颗粒是心肌缺血再灌注损伤的重要细胞机制。因此，研究并开发抑制中性粒细胞活化的方法和措施，应有助于心肌保护。

1?中性粒细胞激活与心肌缺血再灌注损伤的机制

?中性粒细胞激活的始动因素?正常情况下，循环中的PMN处于非活化状态，必须在趋化因子和激活剂作用下才被激活，继而向炎性或受损组织中浸润并脱颗粒，从而引起组织损伤。这些趋化因子主要包括：IL8，IL6，TNFa，c3a，c5a，氧自由基等［1］。

?中性粒细胞的浸润?(1)再灌注后缺血区血液充盈，激活后的中性粒细胞等炎性细胞在粘附分子的作用下粘附并穿越血管壁，进入心肌缺血区，产生炎症反应并引起心肌损伤。其中介导炎性细胞与血管内皮细胞粘附的介质主要有选择素、整合素和免疫球蛋白超家族三种［2］。(2)其中免疫球蛋白超家族中的细胞间粘附分子1(ICAM1)是介导中性粒细胞与内皮细胞粘附的主要粘附分子［3］，有研究表明缺血再灌注后心肌ICAM1的表达明显增高［4，5］，ICAM1表达增高导致中性粒细胞浸润增加及心肌损伤加重。唐旭东等［6］采用兔心肌缺血再灌注模型观察比较了IR组和吡咯基二硫氨基甲酸酯（PDTC）组，假手术对照组(sham组）各时相ICAM1表达及中性粒细胞浸润与核因子κB(NFκB)活性的关系。结果显示NFκB在缺血再灌注早期即被激活，之后活性保持在高水平状态。NFκB被激活后通过调控粘附分子、细胞因子等蛋白的表达而参与心肌缺血再灌注损伤的过程，提示NFκB活化及信号传导在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用。T.Kawamura等［7］的临床研究也表明采用尼可地尔能抑制NFκB激活，降低血清致炎性细胞因子IL6、IL8、TNFα以及粘附分子MAC1(CD11/CD18)的表达，从而减轻心肌缺血再灌注损伤。

?细胞因子表达与中性粒细胞的激活和浸润的关系?在缺血再灌注过程中有包括TNF、IL1、IL8等多种细胞因子参与，其中比较重要的有TNFα、IL1。心肌细胞在LPS诱导或缺血再灌注的刺激下都可以合成和分泌大量的TNFa。Meldrum等分别在冠状动脉搭桥手术患者的活检心肌和离体大鼠心肌灌注模型中证实心肌再灌注后心肌组织表达的TNFa含量显著高于再灌注之前［8，9］。TNF激活血管内皮细胞合成和表达选择素及ICAM1，其机制与TNF激活NFκB有关，并加剧缺血再灌注的心肌炎症反应。选择素、ICAM1、IL1的上调或表达增加可与TNF共同促进炎性细胞在心肌缺血区的聚集和浸润以及中性粒细胞浸润引起的氧自由基的大量生成。Stanimirovic等［10］对微血管内皮细胞用IL150～200u/ml处理，结果内皮细胞表面的ICAM1表达上调3～15倍。提示IL1在心肌缺血再灌注过程炎症反应中起着重要的作用。

?中性粒细胞浸润与心肌损伤程度的相关性?吴志峰［11］等采用测定中性粒细胞特有的酶——髓过氧化物酶的活性观察比较了大鼠心肌缺血再灌注模型IR组和对照组（sham组）心肌组织中中性粒细胞的浸润。结果显示sham物心肌组织中髓过氧化物酶（MPO）活性非常低。随着缺血再灌注时间的延长，心肌组织中MPO的活力逐渐增加。缺血区血液再灌注后由于趋化因子和细胞间粘附分子的作用，中性粒细胞聚集并迁徙至缺血心肌部位，对心肌产生损伤。有作者认为心肌缺血再灌注损伤是“中性粒细胞依赖”。

?中性粒细胞浸润导致心肌损伤的机制?(1)活化的中性粒细胞经脱颗粒作用能够释放弹性蛋白酶，胶原酶，MPO等多种蛋白酶，而弹性蛋白酶是PMN介导组织损伤的主要物质，它能水解细胞外的基质，如纤维蛋白，纤维连接蛋白，Ⅲ型和Ⅳ型胶原。(2)缺血再灌注时触发的前炎性因子能够激活炎性因子及PMN膜上的NADPH氧化酶，使PMN产生大量氧自由基如超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基等。Takahas