激素类结构改造抗炎增强副作用减低.pptxVIP

雌激素一、甾体雌激素结构类型：雌甾烷类母体结构：雌甾烯醇特点：苯环(A环)雌甾-1，3，5（10）三烯-3-醇OH135106

（一）天然雌激素雌二醇雌酮雌三醇活性：1（最强）1/31/10(356页）

代表药物:雌二醇（17β-OH体活性效用比17α-体好。)化学名：雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇作用特点：生物活性极强，治疗剂量极小(10-8~10-10mol/L显生理作用)。不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。作用时间短（17β-OH氧化代谢）。H0102

(二）合成雌激素雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。发现具有其它作用的新药。1.半合成品（1）口服强效类（17α–乙炔）乙炔雌醇367页17β-OH17叔羟，其氧化、硫酸酯化代谢（失活）受阻。（357页）

化学名：17α-乙炔基-雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇（又名：乙炔雌二醇）作用特点：强效（是雌二醇的15-20倍！）、长效（可维持一月以上）。可口服(17β-羟基代谢受阻。356页）。结构改造：3位-醚化长效例如：乙炔雌二醇-3-环戊醚（炔雌醚）（CH3）长效雌激素的特殊结构（其余基团无延效作用）（?效）

（2）长效类①3位-醚化(炔雌醚)②3位-酯化、17β位-酯化例如：苯甲酸雌二醇环戊丙酸雌二醇OOHO当其肌注给药时，其作用可持续4周之久。最早使用的雌激素前体

半合成甾体雌激素的结构通式：强效(R）可口服的雌激素类药物长效（R1、R2）的雌激素类药物OHCH3R2RR1O0.8551.450.388参见：356页

（三）、构效关系1、雌激素的结构专属性不高，不少没有完整甾体的化合物以及一些植物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的立体结构要求：分子的两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm、0.855nm，分子宽度为0.388nm，X-光结晶学证明了这个距离。（360页：顺式己烯雌酚仅0.72约为14.5/2）2、甾体雌激素基本结构是：雌甾核（C10无角甲基）、A环为苯环、C3、C17含氧功能基（其与雌激素有很强的亲和力）。3、17-羟基β-构型（比α-构型）的活性高。17α位引入乙炔基或甲基，增效且可口服。（仲羟变叔羟，代谢受阻）。4、酯类、醚类有延效作用。（口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物）

二、非甾类雌激素1、反式二苯乙烯类雌激素与其它甾体激素不同，甾核对于雌激素活性不是必需的，加之从天然植物资源中未发现有A环芳香化的甾体来源，合成又非常复杂，因此促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。在新药开发过程中经筛选，至少发现有30