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基因组和表观基因组生物标志物与儿童肥胖的研究进展

【摘要】肥胖是一种复杂的、可遗传的临床表征，受基因组学、表观基因组学、

宏基因组学以及环境因素的相互作用的影响。截至目前，遗传变异以及表观遗传

变异在导致肥胖的作用机制仍不是十分清楚。随着检测技术的不断发展，已经确

定了许多影响儿童肥胖表型的生物标志物，这些生物标志物的发现有助于对肥胖

病因及其与慢性病关联的认识。本文总结了目前关于基因组和表观基因组生物标

志物对儿童肥胖易感性的研究进展，促进对儿童肥胖病因和干预异质性的理解，

并从遗传变异信息应用和表观遗传可塑性角度提出对儿童肥胖防控的思考。

【关键词】儿童；肥胖；生物标志物；基因组；表观基因组

近40年来，儿童青少年超重肥胖患病率呈持续上升趋势［1］。据世界卫生

组织（WHO）估计，截至2016年，有超过3.4亿名5~19岁儿童青少年超重或肥

胖，全球儿童青少年肥胖率由1975年的约4%上升至2016年的18%以上［2］。

更值得关注的是，WHO报道2019年全球5岁及以下儿童超重或肥胖达4200万人，

且近半数生活在亚洲［2］。中国的情况同样严峻，1985—2014年全国学生体质

调查显示：中小学生超重率从1985年的1.0%上升到2014年的14.0%，肥胖率从

1985年的0.1%上升到2014年的6.4%［3］。2020年中国居民营养与慢性病状况

调查显示：6~17岁儿童青少年超重和肥胖率分别为11.1%和7.9%，较2015年校

正值分别上升了0.4和0.3个百分点，5岁及以下儿童肥胖率达到3.6%，较201

5年校正值上升了1.6%［4］。儿童期肥胖会使成年期肥胖、高血压、心血管疾

病、残疾和早逝的发生概率增高［5］，肥胖儿童还容易出现呼吸困难、骨折、

心血管疾病的早期征兆、胰岛素抵抗以及心理问题等［6］，给社会及个人都带

来较大影响［7-8］。

肥胖的发生发展是遗传、环境和行为因素共同作用的结果［1］。从社会生

态学理论来说，肥胖非遗传因素包括：（1）个体层面：年龄、性别等人口学特

征，出生与喂养方式等生命早期因素，饮食与身体活动、睡眠和疾病药物等个体

行为习惯因素；（2）社会环境层面：家庭收入、父母教育水平以及学校、社区

支持性环境等社会决定因素；（3）宏观层面：城市化进程、食品环境等政策因

素［9-10］。值得注意的是，在相同环境下个体肥胖风险存在显著差异，提示

遗传和表观遗传因素的重要作用［11］。研究证实肥胖表型与遗传变异、表观遗

传、肠道微生物和环境因素密切相关［12］。全基因组关联研究（genomewide

associationstudies，GWAS）已发现900多种与体重指数（BMI）相关的遗传

变异，但这只能解释一小部分变异，多数潜在致病基因尚未明确［11］。而传统

生活方式干预效果有限且存在个体差异，进一步表明表观遗传调控可能是关键机

制［13-14］。本文系统梳理了遗传和表观遗传因素在儿童肥胖中的作用机制及

相关生物标志物研究进展，为精准防控提供理论依据。

一、基因组学生物标志物研究进展

（一）肥胖的遗传学分类

遗传变异通过调控饱腹感信号、能量代谢、炎症反应、激素/肽合成、胆汁

分泌及摄食行为等关键生理过程参与肥胖发生发展，遗传特征可将肥胖分为单基

因非综合征性肥胖、单基因综合征性肥胖及多基因肥胖三类［15］：单基因非综

合征性肥胖由调控食欲、能量消耗及下丘脑炎症的单个基因罕见突变引发，如涉

及“下丘脑瘦素-黑皮质素通路”途径的瘦素（leptin，LEP）、瘦素受体（le

ptinreceptor，LEPR）和黑皮质素4受体（melanocortin4receptor，MC4

R）等基因，表现为早发性重度肥胖（出生2~3周即出现摄食亢进，成年BMI40

kg/m2）［16-17］；单基因综合征性肥胖也是一种罕见的肥胖形式，目前已报

道79种相关综合征，其中55种以肥胖为主要表型［18］；多基因肥胖作为最常

见类型，属多基因累加效应导致的复杂数量性状，微小效应遗传变异通过协同作

用产生显著表型，常采用遗传风险评分量化其遗传负荷［16，19］。

（二）主要评估方法

1.单核苷酸基因多态性：GWAS已标记到多种生物途径的遗传变异位点，如

中枢神经系统控制的食物摄入和能量消耗、食物反应和消化、脂肪分布及细胞分

化和胰岛素信号传导等生物学途径［20］。最近一项基于700000人的GWAS研究

确定了941个与BMI