早老症诊疗指南（2025年版）.pdfVIP

41.早老症

概述

早老症（Hutchinson-Gilfordprogeriasyndrome，HGPS），也称儿童早衰症，全称

哈钦森-吉尔福德早年衰老综合征（Hutchinson-Gilfordprogeriasyndrome，HGPS），最

早在1886年和1897年分别被JonathanHutchinson医生和HastingsGilford医生所报道。

HGPS是一种极为罕见的严重的常染色体显性遗传病，由核纤层蛋白A基因（LMNA）第

11号外显子或者第11号内含子突变引起，这些突变位点可产生早老蛋白（progerin），早

老蛋白在体内积累最终导致疾病。临床上以加速性衰老为其显著的特征，以皮肤硬肿和生

长迟缓为其首要就诊原因，病变可累及多系统，但智力正常，HGPS可迅速发展为心功能

不全、血管硬化、心脏瓣膜钙化和冠状动脉疾病，患者大多死于心血管疾病，HGPS患者

的平均寿命仅14.6岁。

病因和流行病学

2003年美国科学家Collins及其团队和法国科学家同时发现核纤层蛋白A基因（LMNA）

是HGPS的致病基因。LMNA基因位于染色体1q21.2，包含12个外显子和11个内含子，

通过第10号外显子中的可变剪接编码四种A型核纤层蛋白（A、C、CΔ10和C2），其中

核纤层蛋白A（laminA）和C（laminC）是最普遍表达的，但不存在于未分化细胞中，

是细胞骨架的重要组成部分，由于其特殊的结构和定位，核纤层蛋白参与了多种细胞生物

过程：调节细胞衰老及分化、DNA损伤反应、维持基因组稳定性、参与细胞转录调控、信

号传导、异染色质重塑等.

正常情况下LMNA基因12个外显子均被转录产生初级RNA转录物PrelaminA，

PrelaminA由664个氨基酸组成，其C末端有一个“CAAX盒”（C半胱氨酸、A脂肪族氨基

酸、X任意一种氨基酸）。首先由“CAAX盒”中的半胱氨酸开始被蛋白法尼酰基法尼基化；

之后剩余的C末端“AAX”被锌金属蛋白酶ZMPSTE24（zincmetalloproteinaseSte24）切

除；当AAX被切除后，之前剩余的法尼半胱氨酸被内质网中的异戊烯基半胱氨酸羧基甲基

转移酶（isoprenylcysteinecarboxylmethyltransferase，ICMT）甲基化；最后由

ZMPSTE24切除PrelaminA末端最后的15个氨基酸，切除之后释放出成熟的含646个氨

基酸的LaminA。

根据致病基因突变位点的不同，HGPS可分为经典型HGPS和非经典型HGPS。经典

型HGPS是LMNA基因经典位点c.1824CT(p.Gly608Gly)杂合突变所导致，该点突变后可

以激活11号外显子中一个隐秘的剪接位点，导致C末端附近50个氨基酸的缺失，阻止

Zmpste24的第2次切割，进而导致缩短的、永久法尼基化异常的prelaminA的积累，这种

异常的prelaminA称为早老蛋白（progerin），该蛋白结合至核纤层中并产生多种毒性，

导致在细胞水平上细胞核膜结构及功能产生显著缺陷。非经典型HGPS是LMNA基因第11

外显子或第11内含子区域具有产生早老蛋白的突变位点。另外，除第11外显子/第11内

含子区域的突变外，LMNA基因其他位置的突变也可能导致过早衰老的表现，这类疾病称

为早衰样核纤层蛋白病（progeroidlaminopathies，PL），这些突变不产生早老蛋白，但

同样会导致与HGPS类似的疾病表现，如LMNAR527C是PL的热点突变位点，R527位

于蛋白质结构域的外表面并参与形成盐桥，此位点突变后会破坏蛋白质的表面结构，对核

纤层结构产生影响，最终导致PL发病，在此类PL患者细胞中，并未发现有prelaminA和

早老蛋白的积累，另外，LMNA基因的T