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AMP抑制人肝癌BEL-7402细胞增殖的分子机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1肝癌的现状及危害

肝癌是一种常见的恶性肿瘤，在全球范围内，其发病率和死亡率都处于高位。据世界卫生组织（WHO）数据显示，2020年全球肝癌新发病例数约为90.5万例，死亡病例数约为83万例，肝癌成为全球第六大常见癌症，也是第四大癌症死亡原因。在中国，肝癌的形势更为严峻，是第三大常见癌症，也是第二大癌症死亡原因，2020年新发病例数约为41.1万例，死亡病例数约为39.1万例。男性肝癌的发病率和死亡率均高于女性，且发病率随着年龄的增长而增加，高发年龄段集中在50-70岁。在我国东南沿海地区等一些高发区域，肝癌的发病风险更高。

肝癌的发生与多种因素密切相关，其中乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、饮酒、吸烟、肥胖等因素起着关键作用。以我国为例，作为乙肝大国，2019年约有128万人感染病毒性肝炎，其中77.9％是乙肝，并有将近1亿名乙肝病毒携带者，在我国肝癌患者中，85%携带乙肝病毒。病毒入侵肝细胞后不断复制，引发肝细胞死亡，激活免疫系统，免疫细胞分泌的细胞因子又进一步损害肝细胞，导致肝脏发炎。多数成年人感染乙肝病毒后，约95%可在急性期清除病毒，但仍有5%会转入慢性期或成为健康病毒携带者。在慢性炎症环境下，肝细胞难以再生，炎症激活肝星状细胞，使其大量增生并分泌胶原，胶原沉积导致肝脏纤维化，进而发展为肝硬化。在肝硬化基础上，肝细胞出现不典型增生，逐渐形成异常增生结节，最终发生突变，导致原发性肝癌。此外，肝细胞损伤后的再生修复过程中，生物学特征改变、基因突变、增殖与凋亡失衡，以及各种致癌因素促使癌基因表达和抑癌基因受抑，慢性炎症及纤维化过程中肝内外血管异常增殖等，都为肝癌的发生发展创造了条件。

由于肝脏痛感神经不敏感，是“沉默器官”，病变早期难以察觉，加之肝脏具有超常的代偿能力，即便大部分组织受损，剩余部分仍能维持正常功能，使得很多肝癌患者确诊时已处于晚期。目前我国肝癌患者5年总体生存率不足15%，而小于3厘米的肝癌患者5年生存率能达到50-60%，这凸显了早期筛查和治疗的重要性。肝癌不仅严重威胁患者的生命健康，给患者带来极大的痛苦，也给家庭和社会造成了沉重的经济负担，从患者的医疗费用支出到家庭因照顾患者产生的间接经济损失，再到社会在肝癌防治研究、医疗资源投入等方面的消耗，都是巨大的。因此，攻克肝癌治疗难题，提高肝癌患者的生存率和生活质量，已成为医学领域的当务之急。

1.1.2细胞增殖相关理论

细胞增殖是生物体生长、发育、繁殖和遗传的基础，是细胞通过分裂增加细胞数量的过程。细胞以分裂的方式进行增殖，真核生物的分裂方式主要有有丝分裂、无丝分裂和减数分裂，其中有丝分裂是最为普遍的分裂方式。在有丝分裂过程中，细胞周期包括分裂间期和分裂期，分裂间期又可分为G1期、S期和G2期。G1期是细胞生长和合成蛋白质的阶段，为DNA合成做准备；S期进行DNA的复制，确保子代细胞具有与亲代细胞相同的遗传物质；G2期主要进行蛋白质和RNA的合成，为细胞分裂期做准备。分裂期则包括前期、中期、后期和末期，前期细胞核中出现染色体，核仁逐渐解体，核膜逐渐消失，同时形成纺锤体；中期染色体的着丝点排列在细胞中央的赤道板上，染色体形态固定、数目清晰；后期着丝点分裂，姐妹染色单体分离，成为两条子染色体，分别向细胞两极移动；末期染色体逐渐变成细长而盘曲的丝，纺锤丝消失，出现新的核膜和核仁，形成两个新的细胞核，植物细胞还会在赤道板位置形成细胞板，进而发展为新的细胞壁，最终一个细胞分裂成为两个子细胞。

细胞周期的调控受到一系列蛋白的精密调节，如周期蛋白（Cyclin）、周期蛋白依赖性激酶（CDK）和周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKI）。Cyclin与CDK结合形成复合物，激活CDK的激酶活性，推动细胞周期的进程。不同的Cyclin-CDK复合物在细胞周期的不同阶段发挥作用，例如CyclinD-CDK4/6复合物主要在G1期起作用，促进细胞从G1期进入S期；CyclinE-CDK2复合物在G1/S期转换过程中发挥关键作用；CyclinA-CDK2复合物主要参与S期和G2期的调控；CyclinB-CDK1复合物则在G2/M期转换和M期发挥重要作用。而CKI能够抑制Cyclin-CDK复合物的活性，从而阻止细胞周期的进程，对细胞增殖起到负调控作用，如p16INK4a可特异性抑制CyclinD-CDK4/6复合物的活性，p21Cip1/Waf1和p27Kip