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ADAM-12与PCNA：解码膀胱癌组织表达与临床意义的分子密码

一、引言

1.1研究背景与意义

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，膀胱癌在全球范围内的新发病例数约为57.3万，死亡病例数约为21.3万，在男性常见癌症中排名第7位，在女性中排名第17位。在中国，膀胱癌同样是泌尿系统肿瘤中发病率最高的疾病。李辉章等人分析2015年中国肿瘤登记数据发现，膀胱癌居中国恶性肿瘤发病谱第13位，粗发病率为5.80/10万，中标发病率为3.60/10万，世标发病率为3.57/10万；粗死亡率为2.37/10万，中标死亡率为1.31/10万，世标死亡率为1.32/10万，男性发病率为女性的3.8倍，城市地区发病率为农村的1.4倍。

尽管目前膀胱癌的治疗手段包括手术、化疗、放疗以及免疫治疗等，但患者的预后仍不尽人意。对于非肌层浸润性膀胱癌，术后复发率较高，部分患者会进展为肌层浸润性膀胱癌；而肌层浸润性膀胱癌患者即使接受根治性膀胱切除术，仍有较高的转移风险，5年生存率仅为36%-54%。因此，深入了解膀胱癌的发病机制，寻找有效的诊断标志物和治疗靶点，对于提高膀胱癌患者的生存率和生活质量具有重要意义。

去整合素金属蛋白酶12（ADAM-12）是ADAM家族的重要成员之一，其结构包含N-末端信号肽、前结构域、金属蛋白酶结构域、去整合素结构域、富含半胱氨酸结构域、EGF结构域、跨膜区和C-末端的胞质尾。ADAM-12在多种生理和病理过程中发挥作用，尤其是在肿瘤的发生发展中备受关注。研究表明，ADAM-12在乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌等多种癌症组织中高度表达，其过表达与肿瘤的转移和较差的存活率相关。在乳腺癌中，ADAM-12高表达并作为乳腺癌转移的启动因子，上调可加速小鼠乳腺癌模型中的肿瘤进展，且患者尿液中ADAM-12的存在与疾病进展成比例增加。在膀胱癌中，ADAM-12在mRNA水平和蛋白质表达上的上调与膀胱癌的等级和分期相关，高表达预示着患者的不良预后，且是膀胱癌吉西他滨耐药过程中的关键基因，通过激活EGFR信号通路促进膀胱癌对吉西他滨耐药。

增殖细胞核抗原（PCNA）是一种分子量为36kD的非组蛋白核蛋白，在细胞周期的G1晚期开始增加，S期达到高峰，G2期和M期逐渐下降。PCNA直接参与DNA的合成，在细胞增殖过程中发挥重要作用，是反映细胞增殖状态的重要指标。在肿瘤研究中，PCNA的表达水平与肿瘤的恶性程度、转移潜能以及患者的预后密切相关。在膀胱癌中，已有研究报道PCNA在膀胱癌组织中的表达明显高于正常膀胱组织，且其表达水平与膀胱癌的病理分级和临床分期呈正相关，提示PCNA在膀胱癌的发生发展过程中可能扮演重要角色。

目前，关于ADAM-12和PCNA在膀胱癌中的联合研究相对较少。深入探讨ADAM-12和PCNA在膀胱癌组织中的表达情况及其与临床病理特征的关系，不仅有助于进一步揭示膀胱癌的发病机制，还可能为膀胱癌的早期诊断、预后评估以及靶向治疗提供新的思路和理论依据。

1.2国内外研究现状

在国外，ADAM-12在肿瘤领域的研究开展较早。早在1995年，ADAM-12在小鼠生肌细胞系中被鉴定，随后其在多种癌症中的作用逐渐被揭示。在膀胱癌的研究中，国外学者通过大量实验证实了ADAM-12在膀胱癌组织中的表达上调与肿瘤的等级和分期密切相关。有研究利用癌症基因组图谱数据库（TCGA）和高通量基因表达数据库（GEO），对膀胱癌患者转录组数据及临床信息进行分析，发现ADAM-12的表达水平与膀胱癌的T分期和N分期呈正相关，高表达预示着患者的不良预后。还有研究通过建立膀胱癌吉西他滨耐药细胞株，发现ADAM-12在耐药细胞株中表达上调，敲低ADAM-12可显著降低耐药细胞株对吉西他滨的IC50值，逆转耐药性，进一步研究表明ADAM-12通过激活EGFR信号通路促进膀胱癌对吉西他滨耐药。在PCNA的研究方面，国外学者很早就明确了PCNA在细胞增殖过程中的关键作用，在膀胱癌中，其高表达与肿瘤的恶性程度相关也得到了广泛证实，并且通过免疫组化等技术分析PCNA表达与膀胱癌临床病理特征的关系，为膀胱癌的预后评估提供了重要依据。

国内对于ADAM-12和PCNA在膀胱癌中的研究也取得了一定成果。屈维龙等人应用免疫组织化学的方法检测43例膀胱癌、1