肝素的合理使用.docVIP

抗凝药物的种类及合理使用

1.1分类（见表1）

肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。

表1肝素类抗凝药物的分类

类别

抗凝药物

代表药物

分子量（道尔顿）

第一代

普通肝素（UFH）

肝素

12000-15000

第二代

低分子肝素（LMWH）

达肝素、依诺肝素、

那屈肝素、亭扎肝素

3000-8000

第三代

肝素戊糖（HPS）

磺达肝癸钠

1728

第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。

1.2肝素类药物抗凝作用机制（见表2）

1.2.1激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)

肝素类抗凝药物能与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。

1.2.1.1灭活凝血因子Ⅱa

肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。

1.2.1.2灭活凝血因子Ⅹa

灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。

1.2.2激活肝素辅因子Ⅱ

肝素能激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血因子Ⅱa的灭活是相对分子质量依赖性的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。

1.2.3促进组织因子途经抑制物（TFPI）释放

TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进与内皮结合的TFPI的释放，TFPI与凝血因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/凝血因子Ⅹa复合物，灭活与组织因子结合的凝血因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。

1.2.4其它

分子量较大的肝素还可与血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板聚集与释放，与血小板4因子（PF4）结合后可抑制PF4依赖性血小板功能，引起出血。还可增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞促进骨质丢失。此外，肝素还具有抗炎、调节细胞增殖作用、免疫调节、调节多肽生长因子、抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用。

表2肝素类抗凝药物的作用特点比较

项目

普通肝素

低分子肝素

肝素戊糖

平均分子量（道尔顿）

12000

4500

1728（分子量）

抗凝特性

抗Ⅹa与抗Ⅱa相似

抗Ⅹa抗Ⅱa

仅抗Ⅹa

抗Ⅹa/抗Ⅱa

1:1

2：1-4：1

1:0

抑制血小板聚集

强

弱

无

血小板4因子结合力

强

弱

无

骨细胞结合力

强

弱

无

普通肝素是一种分子量不均一的混合物，相对分子质量范围3000-30000不等，绝大部分在5400以上，既可以灭活凝血因子Ⅹa又可以灭活凝血因子Ⅱa，抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的作用相似，且可抑制血小板聚集，与血小板4因子以及骨细胞结合力较强，易引起出血及骨钙流失。

LMWH相对分子质量范围4500-6500，平均4500左右，大部分在5400以下，与肝素相比具以下作用特点：①LMWH的25-50%分子所含糖单位小于18（分子量小于5400），其更倾向于失活Xa而不是IIa，故其抗凝作用不以监测APTT（部分凝血酶原时间）决定，而应监测Xa活性；②与血小板因子IV（PF4）亲和力低，较少诱导血小板减少，其出血风险较普通肝素低；③可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，能缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解；④使骨骼钙丢失比肝素少。

肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，但目前应用较少。同时，低分子肝素相对较弱，肝素戊糖则无该作用。

1.3常用药