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寡克隆肝癌浸润淋巴细胞：体内抗癌效能与作用机制深度探究

一、引言

1.1研究背景与意义

肝癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，具有高发病率和高死亡率的特点。在我国，肝癌同样是常见的消化系统恶性肿瘤，其死亡率位居恶性肿瘤前列。肝癌起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，错失了手术根治的最佳时机。而且，肝癌恶性程度高，进展迅速，治疗手段有限，预后较差，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。

传统的肝癌治疗方法主要包括手术切除、化疗、放疗等，但对于中晚期肝癌患者，这些治疗方法往往效果不佳。手术切除受限于肿瘤的大小、位置和患者的肝功能状况，许多患者无法接受手术治疗。化疗和放疗虽然能在一定程度上抑制肿瘤生长，但由于缺乏特异性，在杀死肿瘤细胞的同时也会对正常细胞造成损伤，导致严重的不良反应，患者往往难以耐受。

随着免疫学和细胞生物学的不断发展，肿瘤免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，为肝癌的治疗带来了新的希望。肿瘤免疫治疗旨在激活机体自身的免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而达到治疗肿瘤的目的。其中，T细胞免疫治疗是肿瘤免疫治疗的重要组成部分，具有特异性强、疗效持久等优点，展现出了巨大的潜力。

肿瘤浸润淋巴细胞（TumorInfiltratingLymphocytes，TIL）是一类存在于肿瘤组织中的淋巴细胞，能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。与外周血淋巴细胞相比，TIL在肿瘤微环境中经过抗原刺激，具有更强的肿瘤特异性和杀伤活性。因此，TIL被认为是一种极具潜力的肿瘤免疫治疗效应细胞。然而，天然状态下TIL在肿瘤组织中的含量较低，且存在异质性，不同克隆的TIL其抗肿瘤活性存在差异，这限制了其在临床治疗中的应用。

寡克隆肝癌浸润淋巴细胞是通过特定方法筛选和扩增得到的具有高抗肿瘤活性的TIL群体，能够克服天然TIL的不足，提高免疫治疗的效果。研究寡克隆肝癌浸润淋巴细胞的体内抗肿瘤活性及机制，对于深入了解肝癌的免疫治疗机制，开发新型的免疫治疗策略具有重要的理论意义和实际应用价值。一方面，通过揭示寡克隆肝癌浸润淋巴细胞的抗肿瘤机制，可以为肝癌免疫治疗提供新的靶点和理论依据；另一方面，将寡克隆肝癌浸润淋巴细胞应用于临床治疗，有望提高肝癌患者的生存率和生活质量，为肝癌的治疗带来新的突破。

1.2国内外研究现状

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的研究最早可追溯到上世纪80年代，StevenRosenberg博士和美国国立卫生研究院（NIH）的同事首次从小鼠肿瘤模型中成功分离出TIL。随后，大量研究围绕TIL在多种肿瘤中的应用展开，包括黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌等。在黑色素瘤的治疗中，TIL疗法展现出了显著的疗效，部分患者甚至实现了长期的完全缓解。

在肝癌领域，TIL的研究也逐渐受到关注。国外一些研究团队对肝癌TIL的分离、培养和扩增方法进行了探索，并初步评估了其在肝癌治疗中的安全性和有效性。例如，通过改进培养技术，提高了TIL的扩增效率和抗肿瘤活性。同时，研究人员还发现，肝癌TIL的抗肿瘤活性与肿瘤微环境中的多种因素密切相关，如免疫抑制细胞、细胞因子等。

国内在肝癌TIL研究方面也取得了一定的进展。华中科技大学同济医学院附属同济医院的团队通过基于人工智能与信息工程技术革新传统TIL疗法技术，发展出AllinChip的新型TIL技术，精准筛选出肿瘤特性的淋巴细胞，并高效体外扩增其数量，回输病人体内，观测到良好的安全性与有效性。在目前进行的四例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌病人的TIL体外扩增和回输均获得成功，TIL的最高扩增量达到3.5×101?个细胞。此外，夏建川教授团队开展的利用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗原发性肝癌患者的Ⅰ期临床试验，初步探索了TIL治疗肝癌的可行性，结果表明输注自体TIL是可行且安全的。

然而，目前对于寡克隆肝癌浸润淋巴细胞的研究相对较少。寡克隆TIL的筛选和扩增技术仍有待进一步优化，以提高其抗肿瘤活性和稳定性。同时，寡克隆TIL在体内的作用机制以及与肿瘤微环境的相互作用等方面也需要深入研究。在国内外的研究中，虽然已经认识到TIL在肝癌治疗中的潜力，但对于如何获得高活性的寡克隆TIL，以及如何更好地发挥其抗肿瘤作用，仍存在许多未解决的问题。这也为本研究深入探究寡克隆肝癌浸润淋巴细胞的体内抗肿瘤活性及机制提供了广阔的空间和重要的研究方向。

1.3研究目的与创新点

本研究旨在深入探究寡克隆肝癌浸润淋巴细胞在体内的抗肿瘤活性及相关机制。通过严谨的实验设计和多维度的分析，期望能够明确寡克隆肝癌浸润淋巴细胞对肝癌生长和转移的抑制作用，为肝癌的免疫治疗提供新的理论依据和潜