甘露聚糖肽联合5-氟尿嘧啶对肝癌HepG2细胞的作用机制探究.docxVIP

甘露聚糖肽联合5-氟尿嘧啶对肝癌HepG2细胞的作用机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

肝癌作为全球范围内常见且恶性程度极高的肿瘤，严重威胁人类生命健康。据统计，2018年中国新发肝癌病例约39万，位居新发恶性肿瘤第三位，同年因肝癌死亡人数约36万，亦居恶性肿瘤死亡人数第三位，且全世界近47%的肝癌发生在中国。肝癌的发生与多种因素相关，在中国，乙型肝炎的大面积流行是导致肝癌高发的重要因素之一。尽管现代医学在肝癌的诊治方面取得了一定进展，如手术切除率、术后生存率及生活质量有所提高，但肝癌的总体疗效仍不尽人意，其高复发率和治疗方法的局限性成为亟待解决的问题。

目前肝癌的治疗方法包括外科切除、局部消融、介入治疗、放射治疗、化疗和生物治疗等。化疗作为重要的治疗手段之一，5-氟尿嘧啶（5-FU）是肝癌化疗的基础药物之一。5-FU在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶结合，抑制该酶活性，阻碍DNA生物合成，同时还能干扰RNA正常生理功能，影响蛋白质合成，从而发挥抗肿瘤作用。然而，5-FU在临床应用中存在副作用明显以及肿瘤细胞易产生耐药性等问题，限制了其疗效的进一步提升。

甘露聚糖肽是一种免疫增强剂，在肿瘤治疗领域展现出独特优势。它可以通过多种途径发挥作用，如激活巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞的吞噬和杀伤活性，促进树突状细胞的成熟和抗原呈递，调节Th1/Th2细胞平衡，使其向抗肿瘤的Th1型反应偏移，从而增强机体免疫功能。在抑制肿瘤细胞方面，甘露聚糖肽能直接激活线粒体途径，释放细胞色素c和凋亡因子caspase-9，诱导细胞凋亡；通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL，上调促凋亡蛋白Bax和Bak，促进细胞凋亡；抑制细胞周期蛋白（如cyclinD1和cyclinE）的表达，使细胞停滞在G0/G1期，抑制肿瘤细胞增殖；抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达和活性，阻碍新生血管形成，切断肿瘤营养供应。临床研究表明，甘露聚糖肽与化疗、放疗联合应用于多种肿瘤治疗，具有减毒增效作用。

基于5-FU和甘露聚糖肽各自的作用特点，将二者联合用于肝癌治疗具有重要的研究价值和临床意义。联合用药可能通过不同作用机制协同发挥抗肿瘤效应，一方面5-FU直接作用于肿瘤细胞的DNA和RNA合成过程，抑制肿瘤细胞增殖；另一方面甘露聚糖肽增强机体免疫功能，从免疫角度对抗肿瘤，同时诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成等，二者相辅相成。这种联合用药方式有望提高对肝癌细胞的杀伤效果，克服5-FU的耐药性问题，降低其副作用，为肝癌治疗提供新的策略和方法，改善肝癌患者的预后和生存质量。因此，深入研究甘露聚糖肽联合5-FU对肝癌HepG2细胞增殖及凋亡的影响具有重要的理论和实践意义。

1.2国内外研究现状

在肝癌治疗研究中，5-氟尿嘧啶（5-FU）和甘露聚糖肽各自及联合应用的研究都取得了一定进展。

5-FU作为经典的化疗药物，在肝癌治疗中应用广泛。大量研究围绕其作用机制、疗效及耐药性展开。从作用机制来看，5-FU在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶结合，抑制该酶活性，阻碍DNA生物合成，同时还能干扰RNA正常生理功能，影响蛋白质合成。临床研究表明，5-FU单药治疗肝癌虽有一定疗效，但总体缓解率较低，且易出现耐药现象。为提高5-FU疗效，国内外学者尝试多种联合用药方案，如与奥沙利铂联合用于晚期肝癌的治疗，相较于5-FU单药，联合用药可提高患者的疾病控制率。然而，这些联合方案仍面临耐药性和副作用等问题，限制了其在临床的广泛应用。

甘露聚糖肽作为免疫增强剂，在肿瘤治疗中的作用逐渐受到关注。相关研究表明，甘露聚糖肽可通过多种途径发挥抗肿瘤作用。在免疫调节方面，它能激活巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞的吞噬和杀伤活性，促进树突状细胞的成熟和抗原呈递，调节Th1/Th2细胞平衡，使其向抗肿瘤的Th1型反应偏移，从而增强机体免疫功能。在抑制肿瘤细胞方面，甘露聚糖肽能直接激活线粒体途径，释放细胞色素c和凋亡因子caspase-9，诱导细胞凋亡；通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL，上调促凋亡蛋白Bax和Bak，促进细胞凋亡；抑制细胞周期蛋白（如cyclinD1和cyclinE）的表达，使细胞停滞在G0/G1期，抑制肿瘤细胞增殖；抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达和活性，阻碍新生血管形成，切断肿瘤营养供应。临床研究显示，甘露聚糖肽与化疗、放