解析乳腺癌中MiRNA let - 7a、下游分子表达及其与雌激素受体的关联.docxVIP

解析乳腺癌中MiRNAlet-7a、下游分子表达及其与雌激素受体的关联

一、引言

1.1研究背景与意义

乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康与生命。近年来，其发病率呈持续上升趋势。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，乳腺癌新发病例数达226万人，首次超过肺癌，成为“全球第一大癌”。在我国，乳腺癌的发病率同样不容小觑，且增长速度超过全球平均水平。中国每年大约新增乳腺癌患者42万人，年发病率递增3%-4%，在一些大城市，如上海、北京等地，乳腺癌的发病率已跃居女性恶性肿瘤之首。

乳腺癌的发生发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及遗传、激素、生活方式等多种因素。家族性乳腺癌相关基因如BRCA1、BRCA2、P53等的突变，会显著增加患病风险。绝经后高雌激素水平、雌激素替代治疗、初潮早、绝经晚、月经周期短等性激素相关因素，以及晚生育、不生育、不进行母乳喂养等生育因素，均可使乳腺癌的患病几率上升。

雌激素受体（ER）在乳腺癌的发生、发展和治疗中起着关键作用。ER属于核受体家族，有ERα和ERβ两个亚型。在无雌激素时，ER呈单体游离于细胞内，与热休克蛋白结合，阻止其向细胞核移动及与DNA结合。当ER与雌激素结合后，发生空间构象改变，与热休克蛋白解离，显露DNA结合区。两个ER分子与雌激素结合形成E-ER复合物进入核内，与靶基因启动区的雌激素反应元件（ERE）结合，激活基因转录，引发与细胞增殖、移动、凋亡及分化等相关的生物学效应。临床上，ER检测已成为评估乳腺癌患者预后和选择治疗方案的重要指标。原发性乳腺癌中约2/3的患者ER表达为阳性，这些患者中一部分对抗雌激素药物敏感，而约1/3的患者在诊断时就失去了ER的表达。ER的阳性表达与肿瘤的分化状态相关，同时其状态对肿瘤的治疗和预后也有很大影响。

微小RNA（miRNA）是一类内源性非编码RNA，长度约为21-23个核苷酸。miRNA虽不能编码蛋白质，但可通过与靶基因mRNA3’非翻译区（3’UTR）上的结合位点结合，调控基因表达，进而间接调控生理病理状态。众多研究表明，miRNA与癌症的发生、发展、转移及耐药等密切相关。在乳腺癌中，miRNA的异常表达参与了肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等过程。

miR-let-7家族作为最早被发现的miRNA之一，在肿瘤研究中备受关注。let-7最早在线虫中被发现，能调控细胞分化和增殖的时序。在乳腺癌组织中，let-7呈现相对低表达状态，且被证实可在转录后水平抑制RAS和HMGA2蛋白的表达，因此被视为具有抑癌作用的“miRNA”。越来越多的研究表明，let-7与乳腺癌的化疗耐药、转移等密切相关。如let-7低表达的卵巢癌细胞和卵巢癌细胞系对铂类耐药，提示let-7在肿瘤化疗耐药机制中可能发挥重要作用。

C-myc和K-ras作为miR-let-7a的下游分子，在肿瘤的发生发展中也扮演着重要角色。C-myc基因是一种原癌基因，其编码的蛋白质参与细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。在乳腺癌等多种肿瘤中，C-myc基因常发生扩增或过表达，导致细胞增殖失控，促进肿瘤的发生发展。K-ras基因同样是一种原癌基因，其编码的K-ras蛋白参与细胞内的信号传导通路，如RAS-RAF-MEK-ERK通路等。K-ras基因的突变可使K-ras蛋白持续激活，进而激活下游信号通路，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

深入研究miR-let-7a及下游分子C-myc、K-ras在乳腺癌中的表达情况，以及它们与雌激素受体的关系，具有重要的理论和实际意义。从理论层面来看，有助于进一步揭示乳腺癌的发病机制，明确miR-let-7a及相关分子在雌激素受体信号通路中的作用及相互调控关系，丰富对肿瘤发生发展分子机制的认识。在实际应用方面，有望为乳腺癌的早期诊断、预后评估和治疗提供新的生物标志物和潜在治疗靶点。通过检测miR-let-7a及下游分子的表达水平，可能实现对乳腺癌患者的精准分层，为个性化治疗方案的制定提供依据。针对miR-let-7a及相关分子设计靶向治疗策略，或许能够提高乳腺癌的治疗效果，改善患者的生存质量和预后。

1.2国内外研究现状

在乳腺癌的研究领域，雌激素受体（ER）一直是备受关注的关键因素。国外学者早在