人源白细胞介素21赋能CIK细胞抗白血病的机制与效能探究.docxVIP

人源白细胞介素21赋能CIK细胞抗白血病的机制与效能探究

一、引言

1.1研究背景

白血病作为一种严重威胁人类健康的造血系统恶性肿瘤，一直以来都是医学领域研究的重点。其发病机制复杂，主要是由于骨髓中的造血干细胞发生恶性转化，导致异常白细胞大量增殖，抑制正常造血功能。白血病的种类繁多，根据病程和细胞类型可分为急性白血病和慢性白血病，每种类型又包含多种亚型，如急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和慢性髓系白血病（CML）等。

白血病对患者的危害极大。一方面，白血病细胞的过度增殖会抑制骨髓正常造血，导致患者出现贫血症状，表现为面色苍白、乏力、头晕等，严重影响患者的身体机能和生活质量；另一方面，由于正常白细胞生成减少，患者免疫力急剧下降，极易受到各种病原体的侵袭，引发感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染等，感染严重时甚至会危及生命。此外，血小板减少还会导致患者出现出血倾向，皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血等较为常见，严重的可出现内脏出血，如颅内出血，这是白血病患者死亡的重要原因之一。

随着医学技术的不断发展，白血病的治疗取得了一定进展。传统的治疗方法主要包括化疗、放疗和造血干细胞移植。化疗通过使用化学药物杀死白血病细胞，但在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，引发一系列严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，导致患者生活质量下降，且部分患者会出现耐药现象，使得化疗效果不佳。放疗则是利用高能射线照射肿瘤部位，以杀死白血病细胞，但同样存在对正常组织的损伤问题。造血干细胞移植是目前有望根治白血病的方法之一，然而，该方法面临着供体来源短缺、移植后免疫排斥反应以及高昂的治疗费用等诸多挑战，限制了其广泛应用。因此，开发更加安全、有效的白血病治疗方法迫在眉睫。

细胞免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段，为白血病的治疗带来了新的希望。它通过激活或增强机体自身的免疫系统，使其能够识别和杀伤肿瘤细胞。CIK细胞免疫治疗便是其中一种具有潜力的治疗方法。CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞）是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子，如抗CD3单抗（CD3McAb）、白介素（IL）-2、干扰素（IFN）-γ及IL-1α等共同培养一段时间后获得的，具有非主要组织相容性抗原（MHC）限制性杀瘤活性的一群异质细胞。CIK细胞具有独特的优势，其增殖速度快，能够在短时间内大量扩增，为治疗提供充足的细胞来源；杀瘤活性高，对多种肿瘤细胞具有强大的杀伤能力；杀瘤谱广，不仅对白血病细胞有效，对多种实体瘤也有一定的治疗作用；且对多重耐药肿瘤细胞敏感，能够克服部分肿瘤细胞的耐药问题；同时，杀瘤活性不受环孢素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂的影响，对正常骨髓造血前体细胞毒性小，还能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡，安全性较高。目前，CIK细胞已被应用于自体骨髓移植物的净化、微小残留病灶的清除及晚期恶性肿瘤（包括急慢性血液系统恶性疾病和各种实体瘤）的免疫治疗，在白血病治疗中也取得了一定的疗效。例如，童春容等对111例急性白血病患者行自体CIK或DC-CIK治疗，96例达完全缓解（CR），7年无病生存率（DFS）为66％，显著高于单纯化疗或自体造血干细胞移植治疗者。

然而，CIK细胞免疫治疗在临床应用中仍存在一些局限性。其杀伤活性和增殖能力有待进一步提高，以增强治疗效果，减少治疗次数和剂量，降低治疗成本和副作用。研究表明，细胞因子在调节CIK细胞的功能中起着关键作用。白细胞介素21（IL-21）作为一种重要的细胞因子，近年来在肿瘤免疫治疗领域备受关注。IL-21是由活化的CD4+T细胞合成和分泌的Ⅰ类细胞因子，其结构包含133个氨基酸残基与4个螺旋结构。IL-21不仅能够清除体内多种病原体，参与机体的炎症反应，还在多数肿瘤的发生发展中发挥调节作用。在白血病治疗方面，体外研究显示IL-21对白血病具有治疗作用。IL-21可能通过多种机制增强CIK细胞的抗白血病作用。它能够与CIK细胞表面的IL-21受体（IL-21R）结合，激活相关信号通路，促进CIK细胞的增殖和活化，提高其杀伤活性；还可能调节CIK细胞分泌多种炎性细胞因子，如IFN-γ、TNF-α等，增强对白血病细胞的杀伤作用；此外，IL-21或许能够诱导白血病细胞凋亡，或者增强CIK细胞对白血病细胞的识别和靶向能力。因此，深入研究人源白细胞介素21增强CIK细胞抗白血病作用及其机制，对于优化白血病的细胞免疫治疗方案，提高治疗效果，改善患者预后具有重要的理论和临床意义。

1.2研究