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miRNA在人结直肠癌淋巴管形成中的作用及分子机制解析

一、引言

1.1研究背景

结直肠癌（ColorectalCancer，CRC）是全球范围内常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁人类健康。根据国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据，结直肠癌的新发病例数位居所有癌症的第三位，死亡病例数位居第二位。其发病率和死亡率在不同地区存在差异，发达国家的发病率普遍高于发展中国家，但随着发展中国家经济水平的提高和生活方式的西化，结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势。

结直肠癌的发生发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及遗传、环境、生活方式等多种因素。早期结直肠癌患者通常无明显症状，随着肿瘤的进展，可出现便血、腹痛、排便习惯改变、肠梗阻等症状。然而，多数患者在确诊时已处于中晚期，此时肿瘤往往已经发生转移，治疗效果和预后较差。据统计，早期结直肠癌患者的5年生存率可达90%以上，而晚期患者的5年生存率则低于20%。因此，深入了解结直肠癌的发病机制，寻找有效的早期诊断和治疗靶点，对于提高结直肠癌患者的生存率和生活质量具有重要意义。

肿瘤的转移是导致结直肠癌患者死亡的主要原因之一，其中淋巴转移是结直肠癌最常见的转移途径。肿瘤细胞通过淋巴管进入区域淋巴结，进而扩散到远处器官，如肝脏、肺等。淋巴管生成在肿瘤淋巴转移中起着关键作用，它为肿瘤细胞提供了进入淋巴循环的通道。因此，研究肿瘤淋巴管生成的机制，对于阻断肿瘤淋巴转移具有重要的理论和临床意义。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一类长度约为21-23个核苷酸的非编码单链RNA，广泛存在于真核生物中。miRNA通过与靶mRNA的3-非编码区（3-UTR）互补配对，抑制mRNA的翻译过程或促使其降解，从而在转录后水平调控基因的表达。研究表明，miRNA参与了生物体的多种生理和病理过程，如细胞增殖、分化、凋亡、代谢等，在肿瘤的发生发展中也发挥着重要作用。在结直肠癌中，多种miRNA的表达水平发生异常改变，这些异常表达的miRNA通过调控不同的信号通路和靶基因，影响结直肠癌的细胞增殖、凋亡、侵袭、转移等生物学行为。同时，miRNA在肿瘤淋巴管生成中的作用也逐渐受到关注，越来越多的研究表明，miRNA可以通过直接或间接调控淋巴管生成相关因子的表达，参与肿瘤淋巴管生成的过程。因此，深入研究miRNA在结直肠癌淋巴管生成中的作用及分子机制，有望为结直肠癌的治疗提供新的靶点和策略。

1.2miRNA概述

miRNA是一类内源性的非编码单链RNA分子，长度通常在21-23个核苷酸左右。其序列在不同物种间具有一定的保守性，这种保守性暗示了miRNA在生物进化过程中发挥着重要且基础的作用。从结构上看，miRNA基因转录产生的初级转录本（pri-miRNA）是具有较长核苷酸序列的RNA分子，它包含一个或多个发夹结构。这些发夹结构在后续的加工过程中起到关键作用。

miRNA的生成是一个复杂且精细调控的过程。在细胞核内，编码miRNA的基因首先由RNA聚合酶Ⅱ或聚合酶Ⅲ转录合成初级miRNA（pri-miRNA）。pri-miRNA在DROSHA酶和DGCR8蛋白组成的复合体作用下，被切割成长度约为70-100个核苷酸的发夹状前体miRNA（pre-miRNA）。随后，pre-miRNA在转运蛋白Exportin-5和GTP酶的协同作用下，从细胞核转运至细胞质中。在细胞质中，pre-miRNA被核酸酶Dicer识别并切割，形成长度约为21-25个碱基的双链miRNA。双链miRNA进一步解旋，其中一条链会被保留下来，成为具有生物学活性的成熟miRNA，而另一条链通常会被降解。

miRNA主要通过与靶mRNA的3-非编码区（3-UTR）互补配对，来实现对基因表达的调控作用。当成熟的miRNA与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合形成miRNA-RISC复合体后，便开始发挥其调控功能。如果miRNA与靶mRNA的3-UTR完全互补配对，miRNA-RISC复合体会招募核酸酶，对靶mRNA进行切割，从而导致靶mRNA的降解，使其无法翻译为蛋白质；若miRNA与靶mRNA的3-UTR不完全互补配对，则主要通过抑制靶mRNA的翻译过程，阻止蛋白质的合成，进而在转录后水平对基因表达进行调控。一条miRNA可以调控多个靶mRNA，同时一个靶mRNA也可能受到多条miRNA的共同调节，这种复杂的调控网络使得miRNA能够参与生物体的多种生理