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从分子层面再认识子宫平滑肌肿瘤

【摘要】子宫平滑肌肿瘤是平滑肌细胞来源的间叶源性肿瘤，涵盖生物学行为

异质性显著的多种亚型，2020年WHO女性生殖器官肿瘤分类将其分为5种主要

类型，包括子宫平滑肌瘤、恶性潜能未定的子宫平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、静脉内

平滑肌瘤病及转移性平滑肌瘤。子宫平滑肌瘤虽为良性病变，但其高发病率及临

床表现异质性对患者的生命质量造成显著影响，而恶性平滑肌肉瘤则因侵袭性强、

预后差成为临床诊治难点。传统的病理学分类基于形态学特征，难以全面揭示子

宫平滑肌肿瘤发生发展的分子本质。近年来，随着高通量测序、表观遗传学及单

细胞组学技术的突破，研究者对子宫平滑肌肿瘤的认识已从传统的组织形态学层

面逐步深入至分子层面，在基因突变、表观遗传调控、信号通路异常激活等方面

取得诸多突破性进展。这些分子机制的解析不仅有助于揭示子宫平滑肌肿瘤的发

生发展规律，更为疾病的精准诊断、预后评估及靶向治疗提供了新的理论依据和

潜在靶点。本文从分子层面系统综述子宫平滑肌肿瘤的分子特征及其临床转化意

义，以期为精准医学实践提供理论依据。

子宫平滑肌肿瘤是女性生殖系统最常见的间叶源性肿瘤，起源于子宫肌层的

平滑肌细胞，但其生物学行为及临床转归呈现显著异质性，涵盖良性、交界性及

恶性等不同类型，2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类中，根据形态学表

现将其分为5种主要类型，包括子宫平滑肌瘤（uterineleiomyoma）、恶性潜

能未定的子宫平滑肌瘤（uterinesmoothmuscletumorofuncertainmalign

antpotential，STUMP）、子宫平滑肌肉瘤、静脉内平滑肌瘤病及转移性平滑

肌瘤。其中，子宫平滑肌瘤作为最主要的亚型，占比超过90%，是女性生殖系统

发病率最高的良性肿瘤，其发病机制尚未完全阐明，因主要发生于育龄期，提示

与雌激素和孕激素相关［1-2］。子宫平滑肌瘤的症状与肌瘤的类型、位置、大

小和有无变性密切相关，与不孕、流产及早产等不良生殖结局相关，也是导致女

性行子宫切除术最常见的原因，对女性身心健康造成不利影响［3］。因子宫平

滑肌瘤早期常无症状，故文献报道的发病率远低于其真实发病率。近年来，随着

高通量测序、表观遗传学及单细胞组学技术的突破，研究者逐步从分子层面解析

子宫平滑肌肿瘤的分子变异、信号通路异常及微环境相互作用机制，为完善子宫

平滑肌肿瘤的分子分型、挖掘靶向治疗靶点及优化个体化诊疗策略提供了全新视

角。妇科医师从分子层面深入剖析子宫平滑肌肿瘤，不仅有助于阐明疾病本质，

更为临床开展对子宫平滑肌肿瘤患者的全生命周期管理奠定基础。

一、子宫平滑肌瘤具有不同的分子亚型

在遗传学方面，近年来一些研究应用高通量测序技术在有限数量的子宫平滑

肌瘤患者中分析其关键基因发现了子宫平滑肌瘤具有明显不同的分子亚型，均显

示出独特的基因表达谱、特征性的遗传驱动因素异常以及显著的分子变异性。目

前已知至少有4种分子亚型，具体为高迁移率族AT钩2基因（highmobility

groupAT-hook2，HMGA2）过表达型、转录调节子复合物亚基12基因（media

torcomplexsubunit12，MED12）突变型、延胡索酸水合酶（fumaratehydra

tase，FH）缺失型以及Ⅳ型胶原A5基因和Ⅳ型胶原A6基因缺失型（COL4A5-C

OL4A6）［4］。HMGA2和MED12基因是子宫平滑肌瘤最常见的两种驱动基因，80%

~90%的子宫平滑肌瘤存在HMGA2或MED12基因突变［5］。没有一个患者会同时

表现出不止一种子宫平滑肌瘤驱动因素的改变，这表明，MED12基因突变、HMGA

2基因过表达和FH的双等位基因失活是相互排斥的。

子宫平滑肌瘤患者通常存在影响染色体7q22、22q和1p的缺失和重排，以

及不同区域的倒置、转位、易位，表明这些区域内有多个与子宫平滑肌瘤有关的

基因［4］。Mehine等［6］分析了94例子宫平滑肌瘤患者的全基因组测序（wh

olegenomesequencing）数据，结果发现，94例患者中有27例（28.7%）HMGA

2基因过表达，34例（36.2%）MED12基因突变，10例（10.6%）FH双等位基因

缺失，4例（4.3%）COL4A5-COL4A6缺失；同时，将94例子宫平滑肌瘤与相应

的60例子宫肌层组织进行了比较，鉴定出135个显著差异表达的基因，其中锌

指基质3型基因（zincfingerm