神经元蜡样脂褐质沉积症诊疗指南（2025年版）.docxVIP

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神经元蜡样脂褐质沉积症诊疗指南

（2025年版）

概述

神经元蜡样脂褐质沉积症（neuronalCeroidLipofuscinoses，NCLs），又名Batten病，是一组遗传异质性溶酶体贮积病（lysosomalstoragedisorders，LSDs），特征为溶酶体自发荧光蜡样脂褐质沉积并进行性脑萎缩，临床主要表现为癫痫，进行性认知、运动能力下降和视力下降、丧失。该病于1826年由Stenge首次描述，认为其在儿童期起病，临床表现为进行性痴呆和失明。1903年Batten在一种类似的临床疾病中首次描述了其神经病理学：脑“部变性伴黄斑改变”。1963年Zeman和Alpert在家族性黑矇性痴呆患者脑内发现其沉积物具有黄色自发荧光的特点，从而区别于其他代谢蓄积性疾病。1995年通过遗传连锁分析方法发现了第一个与NCLs相关的基因。之后陆续发现该病各种族、各年龄组均可发生，由于种群遗传原因，某些类型在某些地区富集或缺失。

既往根据患者的发病年龄，将NCLs分为4型：婴儿型(infantileneuronalceroidlipofuscionsis，INCL；又称Haltia-Santavuor病)、晚发婴儿型(late-infantileNCL，LINCL；又称Jansky-Bielschowsky病)、青少年型(juvenileNCL，JNCL；又称Batten-Spielmeyer-Vogt病，或简称Batten病)和成人型(adultNCL，ANCL；又称Kufs病)，晚发婴儿型又有各种变异型（veryLate-infantileNCL，vLINCL)。后来，随着新的NCLs致病基因及相关临床疾病不断被发现，国际神经学专家将NCLs定义为：一“种进行性脑部变性疾病，大多合并视网膜变性，伴蜡样脂褐素或类似物质在细胞内贮积”，并于2012年提出了更新的分类系统。新的分类系统包含7个维度，在考虑到生化和临床表型的同时，涵盖了疾病的遗传背景特征，疾病分类根据致病基因进行简化和数字编码。迄今为止，基于特定的致病基因，已经确定了13种NCLs亚型(CLN1-8，CLN10-14)。

病因和流行病学

NCLs患者共同的病理特征为自发荧光蜡样脂褐质（autofluorescentstoragematerial，AFSM）沉积在中枢神经系统的神经细胞、皮肤上皮细胞和外周血淋巴细胞等细胞内，这些沉积物在电镜下呈嗜锇颗粒状、曲线体、指纹体或直线体状结构。目前关于NCLs基因的确切生理功能和疾病的病理机制尚不清楚，在不同类型NCLs患者中，这种特征性的AFSM是含有不同的脂质和蛋白质的复合混合物。血涂片检查发现空泡淋巴细胞是CLN3病的一个共同特征。每种类型的NCL都具有独特的病理机制，影响其溶酶体系统。实际上，在NCLs患者中看到的许多病理表现在其他LSDs及其他神经退行性疾病中也常常可见。

CLN1病、CLN2病、CLN5病、CLN10病、CLN13病这5种NCLs是由可溶性溶酶体蛋白缺陷所致，其他已知类型的NCLs都是由内质网、溶酶体或胞质小泡穿膜蛋白缺陷所致。NCLs蛋白缺陷对不同区域和细胞类型的影响有所不同，大脑和小脑萎缩伴侧脑室增大是不同NCLs患者的共有表现。现有的小鼠模型研究表明，丘脑和小脑是NCLs的易感区域，在不同类型NCLs中也发现患者大脑皮层的体感觉区受到的影响比运动区域更早、更严重。

对NCLs潜在病理和疾病机制的理解对于研发此类致死性疾病的治疗至关重要。虽然NCLs患者蛋白质功能障碍、溶酶体贮积和神经元死亡的具体发生机制尚不清楚，但目前已有各种NCLs研究动物模型。研究结果提示NCLs病理机制可能涉及溶酶体酸化、溶酶体分选、自噬、半乳糖脑苷脂转运和钙稳态等细胞稳态功能。

NCLs虽然罕见，但是儿童最常见的神经退行性变病因。全球范围内的发病率和流行率尚不明确，不同国家或种族中NCLs各个亚型的发病率有很大的差异。美国的NCLs估计患病率为1/100万，意大利为1.2/100万，斯堪的纳维亚地区则高达1/10万，一般报告在(0.1～7.0)/10万，实际患病率可能比估计的患病率更高。

目前大多数流行病学研究是在欧洲开展的，在芬兰INCL较常见，意大利LNCL常见，德国以JNCL居多，北欧和英国最常见的是幼年型CLN3和晚期婴儿型CLN2。我国尚无NCLs的发病率和患病率报道，北京大学第一医院神经内科袁云等曾报道在我国明确诊断的患者中以JNCL居多。

临床表现

NCLs患者有显著的基因型-表型异质性，但所有NCLs患者都表现为进行性恶化临床病程，共同临床特征包括癫痫发作，进行性运动障碍、认知障碍和视觉障碍等，但症状出现的顺序和年龄很大程度上取决于NC