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抗体免疫原性失活避免

TOC\o1-3\h\z\u

第一部分抗原结构优化 2

第二部分修饰剂筛选 8

第三部分佐剂调整 12

第四部分热处理控制 19

第五部分pH值调节 22

第六部分表面电荷修饰 26

第七部分糖基化调控 31

第八部分分子稳定性增强 37

第一部分抗原结构优化

抗原结构优化在避免抗体免疫原性失活中的应用

在生物医学领域,尤其是抗体药物的开发与应用中,免疫原性是一个关键考量因素。抗体药物作为异源蛋白,在宿主体内可能诱导免疫系统的应答,包括产生针对药物的自身抗体。这些自身抗体可能通过多种机制削弱药物疗效,例如通过中和作用降低药物活性、通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖的细胞毒性(CDC)加速药物清除,甚至引发免疫相关不良反应。因此,在抗体药物设计和开发过程中,最大限度地降低其免疫原性、避免或延缓免疫原性失活(ImmunogenicityInduction/Avoidance/Minimization)至关重要。抗原结构优化作为一项核心策略,通过修饰或改造抗原(在此情境下主要指抗体或其靶向的抗原表位)的分子结构,旨在从源头上降低或消除其诱导免疫应答的潜能。

抗原结构优化的核心目标在于改变或消除那些能够被宿主免疫系统,特别是B细胞和T细胞,识别为“异物”或“威胁”的构象或线性氨基酸序列特征。免疫原性通常与特定的化学物理属性相关联,例如特定的氨基酸组成、构象、糖基化模式以及易于形成连续表位的线性序列。以下是抗原结构优化在避免抗体免疫原性失活中涉及的关键策略和考虑因素:

一、线性免疫原性位点的识别与消除

线性免疫原性位点(LinearImmunogenicityEpitopes,LIEs)是指那些在抗原(如抗体)的氨基酸序列中连续存在的、能够被宿主免疫系统直接识别并诱导产生针对该序列的线性抗体的区域。这些位点通常具有特定的理化性质,如富含疏水性氨基酸、易于形成β转角或环状结构、或包含某些特定的氨基酸残基(如蛋氨酸、半胱氨酸、赖氨酸等)。它们的存在是诱导免疫原性的主要风险因素之一。

结构优化策略针对线性免疫原性位点,主要采用以下方法:

1.氨基酸替换(AminoAcidSubstitution):通过引入性质差异较大的氨基酸替换掉高风险的免疫原性位点氨基酸。例如,将疏水性氨基酸替换为亲水性氨基酸,或将易形成特定构象的氨基酸替换为其他构象偏好性不同的氨基酸。选择替换的氨基酸时,需综合考虑其对蛋白质二级、三级结构稳定性的影响,以及替换后是否仍能有效结合其靶点(对于抗体而言,即靶抗原)。

2.引入不连续性(IntroducingDiscontinuity):将原本连续的线性表位通过引入插入(Insertion)或删除(Deletion)突变,打乱其连续性,破坏其作为线性表位的结构基础。这种不连续性可以显著降低该区域被B细胞受体识别为线性抗原的可能性。研究表明,某些插入或删除可以破坏原有的二级结构,从而改变抗原表位的可及性和构象,使其不易被免疫系统识别。

3.改变电荷分布(ModifyingChargeDistribution):通过引入或改变带电荷的氨基酸残基(如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等),改变抗原表面的电荷状态。特定的电荷模式可能有助于屏蔽或改变表位的构象,从而降低其免疫原性。

二、构象免疫原性位点的识别与消除

构象免疫原性位点(ConformationalImmunogenicityEpitopes,CIEs)是指在抗原(如抗体)的三维结构中形成的特定构象,这些构象在天然蛋白质结构中可能并不存在或处于非优势状态,但一旦形成,就可能被免疫系统识别。CIEs的形成通常依赖于蛋白质骨架的特定折叠方式以及侧链的相互作用。抗体分子中,某些柔性区域、结构域接口或特定长程相互作用形成的环状结构、β折叠等,都可能成为构象免疫原性位点。

结构优化策略针对构象免疫原性位点,主要采用:

1.改变二级结构(AlteringSecondaryStructure):通过引入特定的氨基酸替换,改变局部二级结构(如α螺旋变为β折叠,或反之),从而影响可能形成CIEs的构象。例如,通过引入脯氨酸等转角形成氨基酸,可以限制特定的构象,破坏CIEs的形成。

2.引入构象限制性突变(IntroducingConformationalConstraints):在抗原的关键区域引入能够限制其柔性或促进特定构象形成的突变,如引入脯氨酸环化(ProteinCyclization)或引入非天然氨基酸。脯氨酸环化可以锁定

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