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mPGES-1抑制剂MK886：白血病治疗新曙光——细胞增殖与耐药性影响机制探究

一、引言

1.1白血病研究背景

白血病作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。据统计，我国白血病的发病率为每10万人中有2.76人发病，在恶性肿瘤所致的死亡率中，男性白血病居第6位，女性居第8位，而在儿童以及35岁以下的成人中，白血病更是占据首位。白血病分为急性白血病和慢性白血病，其中急性白血病起病急骤，病情发展迅速，如果不及时治疗，患者的生存期往往较短；慢性白血病病情相对进展缓慢，但也会逐渐影响患者的身体健康，降低生活质量。

目前，化疗在白血病的治疗中仍占据着不可替代的地位。化疗通过使用化学药物来杀死白血病细胞，在一定程度上能够缓解患者的症状，延长生存期。然而，化疗存在诸多问题。部分急性白血病（AL）患者通过化疗始终无法达到完全缓解（CR），或者在CR后复发。化疗药物不仅会对白血病细胞产生作用，也会对正常的快速分裂的细胞造成破坏，如导致白细胞减少，这是因为化疗药物会损伤骨髓，影响白细胞的生成；还会引发肝功能异常，许多化疗药物具有肝毒性，可导致肝脏肿大、水肿等；消化系统也会受到影响，出现恶心、呕吐、食欲不振等不良反应。此外，化疗药物的使用往往会引起癌症细胞对药物的耐药性，使得化疗效果大打折扣。

由于当前白血病治疗面临的困境，如化疗耐药和无法完全缓解等问题，寻找新的治疗方法或靶点迫在眉睫。新的治疗方法不仅有望提高白血病的治愈率，延长患者的无病生存期，还能减少化疗带来的副作用，提高患者的生活质量。因此，深入研究白血病的发病机制，探索新的治疗策略具有重要的临床意义和现实需求。

1.2mPGES-1与白血病关联的研究现状

在肿瘤的发生发展过程中，mPGES-1扮演着重要角色。mPGES-1作为靶向合成前列腺素E2（PGE2）的特异性终末酶，与肿瘤的关系密切。研究发现，在正常组织里，mPGES-1的表达水平很低，甚至不表达，然而在众多实体肿瘤中，如非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌和乳腺癌等，其表达水平却显著升高。当抑制mPGES-1的表达时，肿瘤的生长会受到明显抑制。例如在对非小细胞肺癌的研究中，通过干扰mPGES-1的表达，肿瘤细胞的增殖速度减缓，侵袭能力也有所下降；在乳腺癌的相关实验里，抑制mPGES-1后，肿瘤的体积明显缩小，转移灶的数量也减少。这一系列研究表明，mPGES-1对肿瘤细胞的增殖、迁移、凋亡等过程发挥着重要的调控作用，极有可能成为肿瘤治疗的一个新的靶基因，因而受到了肿瘤研究者的广泛关注。

PGE2作为mPGES-1的催化产物，在肿瘤发展进程中也起着关键作用。PGE2属于前列腺素类化合物，它能够通过与G蛋白耦联受体EP1、EP2、EP3和EP4结合，进而调控包括磷酸肌醇-3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）通路在内的多条信号通路。这些信号通路的激活，会促进细胞增殖，使肿瘤细胞能够快速分裂和生长；抑制细胞凋亡，让肿瘤细胞逃脱机体的正常清除机制；刺激血管生成，为肿瘤的生长提供充足的养分和氧气，从而全方位地促进肿瘤的发生和发展。而抑制PGE2的合成，则能够达到抗肿瘤的效果。比如在一些动物实验中，使用药物抑制PGE2的合成，肿瘤的生长受到了明显的抑制，肿瘤组织中的血管生成也减少。

在白血病的研究领域，虽然白血病细胞COX-2表达水平增高，且特异性COX-2抑制剂可抑制白血病细胞增殖，诱导细胞凋亡，增强白血病细胞对化疗药物的敏感性，但COX-2抑制剂存在诸多弊端。它会引起肾脏损害，增加患者患肾脏疾病的风险；还会增加心血管疾病发病的几率，导致血栓形成的危险升高。而且抑制COX-2活性在削减PGE2生成量的同时，也会使具有抗癌作用的PGI2、PGD2的合成受到抑制，从而削弱了其抗肿瘤效应，这使得COX-2抑制剂的临床应用前景受到很大限制。

从理论上来说，直接抑制靶向PGE2合成的酶系mPGES-1，在减少副作用方面可能更具优势。然而，截至目前，关于mPGES-1与白血病的关系，国内外均未见有文献报道。在白血病的治疗中，寻找新的治疗靶点迫在眉睫，mPGES-1作为在其他肿瘤研究中展现出重要作用的分子，其在白血病中的作用研究处于空白状态，这为后续对mPGES-1抑制剂MK886的研究提供了方向，有望通过对MK886的研究，揭示mPGES-1与白血病的关联，为白血病的治疗开拓新的道路。

1.3研究目的与意义

本研究旨在深入探究mPGES-1抑制剂MK886对白血病细胞增殖及耐药性的影响。通过一系列实验，检测MK886作用后白血病细胞中mPGES-1、COX-2mRNA和