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人尿激肽原酶对急性局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠细胞凋亡的调控机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

脑血管病（CVD）严重威胁人类生命健康，是导致人类死亡的第三大原因，同时也是致残率最高的疾病之一。2018年我国居民脑卒中患病率为1114.8/10万人年，发病率为246.8/10万人年，死亡率为149.49/10万人年，共造成157万人死亡，占总死亡人数的22.3%，意味着每5位死亡者中至少有1人死于脑卒中。在我国，约每12秒钟就有1位中风新发患者，每21秒钟就有1人死于脑血管病，脑卒中患病率随增龄而上升，在≥50岁人群最为显著，平均发病年龄为66.4岁，男性为65.5岁，女性为67.6岁。其中，缺血性脑血管病（ICVD）在全部脑血管病中占比超过70%，是由于脑部血液循环障碍，脑组织受损而发生的一系列症状，主要包括短暂性脑缺血发作和脑梗塞等。

脑缺血发生后，急性梗死病灶由中心坏死区及周围的缺血半暗带组成。中心坏死区因完全性缺血，细胞死亡方式以坏死为主；而缺血半暗带存在侧支循环，细胞死亡方式则以凋亡为主。缺血半暗带神经元凋亡数量在很大程度上决定了最终梗死灶的大小。因此，目前治疗缺血性脑血管病的核心策略是尽早恢复梗塞区脑组织血流，促使缺血半暗带神经元存活，避免其发生凋亡。药物能否抑制急性脑缺血再灌注损伤后神经元发生凋亡，成为了当前研究的热点。

细胞凋亡是在生理和病理条件下的一种主动死亡方式，是受细胞内基因和一些细胞外因子调控的生物学过程。在脑缺血再灌注损伤中，细胞凋亡扮演着关键角色。Bcl-2蛋白家族及Caspase蛋白家族在调控线粒体激活的细胞内凋亡途径中起重要的作用。Bcl-2蛋白家族包括Bcl-2、Bcl-XL、Bax、Bak、Bad、Bid、Bim等。其中重要的抑制细胞凋亡蛋白是Bcl-2，在缺血后注定要存活的神经元中表达。而重要的促进细胞凋亡的蛋白是Bax，Bcl-2与Bax的比值决定细胞受凋亡刺激后是死亡还是存活。凋亡细胞内转导途径终点是Caspase-3的激活，因此，Caspase-3被认为是凋亡的最重要的执行蛋白，它大量表达可以直接导致细胞死亡。

人尿激肽原酶是激肽释放酶-激肽系统（KKS）的组成之一，通过作用于底物激肽原裂解出激肽和血管扩张素，前者作用于相应受体，发挥一系列生物作用。大量研究表明，激肽原酶在神经系统、循环系统、呼吸系统、糖尿病、癌症、肾脏疾病等均具有良好的保护作用。在脑组织急性缺血缺氧时，人尿激肽原酶可发挥抗氧化、抗炎、抗凋亡、促进神经血管再生等作用，从而发挥神经保护作用。研究人尿激肽原酶对急性局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠细胞凋亡的影响，有助于深入了解其神经保护机制，为临床治疗缺血性脑血管病提供理论依据和新的治疗策略，对于改善患者预后、降低致残率和死亡率具有重要的现实意义。

1.2国内外研究现状

在国外，对于人尿激肽原酶和脑缺血再灌注损伤的研究开展较早。早在20世纪90年代，就有研究关注到激肽释放酶-激肽系统（KKS）在心血管系统中的作用，随后逐渐拓展到对脑缺血的研究。有研究发现，在脑缺血动物模型中，外源性给予激肽类似物能够改善脑血流，减轻脑组织损伤。对于细胞凋亡在脑缺血再灌注损伤中的机制研究也较为深入，明确了线粒体途径、死亡受体途径等多种细胞凋亡信号通路在其中的关键作用，为后续研究人尿激肽原酶对细胞凋亡的影响奠定了理论基础。

国内对人尿激肽原酶的研究始于21世纪初，随着对缺血性脑血管病重视程度的提高，人尿激肽原酶作为一种潜在的治疗药物受到广泛关注。多项临床研究证实，人尿激肽原酶能够改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损，提高患者的生活质量。在基础研究方面，国内学者通过建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型，深入探讨人尿激肽原酶的神经保护机制，发现其具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等多种作用。

然而，当前研究仍存在一些不足之处。一方面，虽然人尿激肽原酶对脑缺血再灌注损伤的保护作用已得到证实，但其具体作用机制尚未完全明确，尤其是在细胞凋亡信号通路的调控方面，仍有许多未知环节需要进一步探索。另一方面，现有的研究多集中在动物实验和短期临床观察，对于人尿激肽原酶长期应用的安全性和有效性，以及其对患者远期预后的影响，还缺乏足够的研究数据。

基于以上研究现状，本研究旨在通过建立急性局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模型，深入探讨人尿激肽原酶对细胞凋亡的影响及其作用机制，为临床治疗缺血性脑血管病提供更坚实的理论依据和治疗策略。

1.3研究目标与方法

本研究旨在通过建立急性局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模型，深入探究人尿激肽原酶对大鼠细胞凋亡的影响及其作用机制。具体而言，本研究将探讨人尿激肽原酶是否能够抑制急性局灶性脑缺血再