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探索乙型肝炎肝硬化与人类白细胞抗原Ⅰ类基因的关联奥秘

一、引言

1.1研究背景与意义

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的公共卫生问题，严重威胁着人类的健康。据不完全统计，全球至少有20亿人曾感染过HBV，约3亿人成为慢性感染者。在我国，HBV感染也较为常见，流行范围广泛。受其感染的病人可出现多种疾病表现，如急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌等。其中，乙型肝炎肝硬化（HBV-HCC）是慢性乙型肝炎的主要并发症之一，多数病例会进一步发展为肝癌，对患者的生命健康造成极大的危害。

肝硬化是一种由各种病因导致的弥漫性纤维化、结节状再生、假小叶和肝血管增殖为病理特点的慢性肝脏疾病。乙肝进展为肝硬化早期时，若能及时进行抗病毒、保肝和抗纤维化治疗，病情可得到有效控制，对寿命影响较小。然而，一旦进展到肝硬化失代偿期，患者会出现脾肿大、腹水、消化道出血等并发症，还可能引发肝性脑病等严重并发症，肝性脑病更是肝硬化最主要的死亡原因，患者寿命会缩短至几个月或者数年。此外，乙肝还是引起肝癌的重要因素，乙肝本身可激活肝细胞中的癌基因，乙肝所引起的肝硬化也是肝癌的重要危险因素，而肝癌目前还缺乏有效的治疗措施，患者死亡风险极大。

人体感染HBV后出现不同临床结果的机制尚不完全清楚。有研究显示，HBV复制并不直接损伤肝细胞，其引发疾病并出现不同的临床过程和表现主要决定于个体的免疫状况，即受个体免疫应答能力所决定。而决定宿主免疫应答能力最重要的遗传因素是人类白细胞抗原（HLA）的等位基因多态性。HLA是一类高度变异的基因，编码着人体免疫系统中的重要组成部分，在人体免疫反应、免疫相关疾病和肿瘤免疫中发挥着重要作用。

HLA复合体是迄今所知人类多态性最丰富的由一系列紧密连锁的基因座位所组成的遗传系统，定位于第6号染色体短臂6p21.31区，长3600kb。此区域具有多个特点：是免疫功能相关基因中最集中、最多的一个区域，128个基因中39.8%基因产物均有免疫功能；是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因；是多态性最丰富的一个区域；是与疾病关联最为密切的一个区域。它包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因，其中Ⅰ类基因包括HLA-A、B、C及E-L位点的等位基因。HLAⅠ类抗原是CD8分子的配体，有稳定和促进免疫细胞间相互结合、增强免疫应答的启动或效应功能，在免疫过程中起着关键作用。

一些研究表明，某些HLA基因与HBV感染后的疾病进程，如慢性化、肝硬化和肝癌的发生风险存在相关性。例如，在乙肝的发生中，不同人种、民族或地域中与之相关的HLA基因不同。在欧洲地区与乙肝发生有关的HLA基因有HLA-DR3、DR2等；在非洲地区与之有关的基因是DRB1﹡1302；在美洲与之有关的基因是DRBl，其中拉丁美洲与之有关的是DRB1﹡04、DRB1﹡13。国内也有研究发现，HLA-DRB1﹡1201可能是乙肝肝硬化的易感基因。然而，目前关于乙型肝炎肝硬化与HLAⅠ类基因的具体关系尚未完全明确，仍需要进一步深入研究。

本研究旨在探究乙型肝炎肝硬化患者的HLAⅠ类基因表达情况，并分析不同HLA基因型与HBV-HCC发生风险之间的关系，从分子生物学和人类疾病遗传学角度拓展HBV-HCC的研究领域，为临床预测、预防和治疗HBV-HCC提供实质性的理论依据，具有重要的科学意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在国外，对乙型肝炎肝硬化与人类白细胞抗原（HLA）关系的研究开展较早，涉及不同种族和地区人群。一些研究聚焦于HLA基因多态性与HBV感染慢性化的关联，发现特定HLA基因与HBV持续感染及疾病进展相关。比如，在欧洲人群研究中，发现某些HLA-DR基因亚型与乙肝感染及肝硬化发生存在联系，HLA-DR3、DR2等基因在乙肝相关研究中被重点关注，可能参与免疫调控，影响乙肝病程。在非洲和美洲人群研究中，也分别确定了如DRB1﹡1302、DRBl等与乙肝相关的HLA基因，显示不同地域人群中HLA基因与乙肝相关性的差异，为理解遗传背景对乙肝发病影响提供了依据。

国内相关研究同样取得一定成果。在HLA基因与乙肝疾病关联方面，通过对不同地区汉族人群研究，发现HLA-DRB1﹡1201可能是乙肝肝硬化的易感基因。对福建地区汉族人乙型肝炎肝硬化的研究，采用DNA测序分型技术对HLA-DRB1基因精确分型，分析基因频率和遗传平衡，确定HLA-DRB1﹡04主型等位基因及其基因型可能是乙型肝炎肝硬化的易感基因，HLA-DRB1﹡1101等位基因可能为抗性基因。在研究方法上，多运用聚合酶链反应