TLR2与NOD2：角膜上皮抗真菌免疫中的调控与作用机制探究.docxVIP

TLR2与NOD2：角膜上皮抗真菌免疫中的调控与作用机制探究

一、引言

1.1研究背景

真菌性角膜炎（FungalKeratitis）是一种常见且严重的角膜疾病，在全球范围内，约65%的角膜溃疡由真菌性角膜炎引发，严重威胁患者的视力健康，是导致视力损伤甚至失明的重要原因。在农业国家，如中国和印度，角膜创伤是诱发真菌性角膜炎的主要因素，它既可以将真菌孢子直接带入角膜基质层，也能通过破坏角膜上皮屏障，使角膜直接暴露于致病性真菌前。另外，免疫功能低下、皮质类固醇使用史和角膜接触镜的佩戴等，也都是真菌性角膜炎的常见诱因。镰刀菌属和曲霉菌属是导致真菌性角膜炎最主要的两类病原体，大面积溃疡、前房积脓和曲霉菌感染往往是治疗失败的重要原因。据统计，曲霉菌性角膜炎患者中，42-60%需要进行角膜移植术，而镰刀菌性角膜炎患者进行角膜移植术的比例为23-32%。由此可见，真菌性角膜炎的防治工作至关重要。

当角膜遭受真菌感染时，机体的免疫系统会迅速启动一系列防御机制来对抗病原体，其中免疫分子在抗真菌免疫过程中发挥着关键作用。模式识别受体（PatternRecognitionReceptors，PRRs）是免疫系统识别病原体的重要组成部分，主要包括Toll样受体（Toll-LikeReceptors，TLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（Nucleotide-BindingOligomerizationDomain-LikeReceptors，NLRs）等。它们能够识别病原相关分子模式（Pathogen-AssociatedMolecularPatterns，PAMP），进而引发细胞内的信号级联传导，启动天然免疫反应。

Toll样受体2（TLR2）属于TLRs家族，定位于细胞膜上，可识别包括酵母聚糖（zymosan，Zym）在内的多种配体，在识别配体后，通过核转录因子κB（NF-κB）信号通路引起炎症介质的转录表达。已有文献证实TLR2在角膜上皮细胞中有基础表达，且在烟曲霉菌性角膜炎中起重要作用，其活化能激活下游信号转导通路，促进炎性因子如白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α等的产生。

核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）是NLRs家族的成员之一，位于细胞内，可识别肽聚糖（peptidoglycan，PGN）的衍生物胞壁酰二肽（muramyldipeptide，MDP），PGN是革兰氏阳性和阴性细菌的组分之一。NOD2识别配体后，同样可通过NF-κB信号通路引起炎症介质的转录表达，在这一过程中，受体相互作用蛋白2（ReceptorInteractingProtein2，RIP2）是NOD2信号传导通路的关键分子，NOD2与RIP2结合使后者与IκB激酶（inhibitoryκBkinase，IKK）的亚基IKKγ相互作用，导致IKK复合物激活，进而使IκB-α泛素化降解，释放出的游离NF-κB转位入核，激活下游通路。研究表明，NOD2在角膜上皮细胞中也有基础表达。

鉴于TLR2和NOD2均能激活NF-κB信号传导途径，二者在永生化人角膜上皮细胞（HumanCornealEpithelialCells，HCECs）抗烟曲霉菌的过程中是否存在交叉对话，以及NOD2在HCECs抗烟曲霉菌免疫过程中究竟发挥何种作用，成为了亟待探究的问题。深入研究TLR2对NOD2的调控作用以及NOD2在角膜上皮抗真菌免疫中的具体功能，有助于我们更加全面、深入地理解真菌性角膜炎的天然免疫机制，为开发新型的治疗方法和药物靶点提供坚实的理论基础，对改善真菌性角膜炎患者的治疗效果和预后具有重要的临床意义。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究角膜上皮抗真菌免疫过程中TLR2对NOD2的调控机制，以及NOD2在这一免疫过程中所发挥的具体作用。通过对这些关键问题的研究，期望能够揭示角膜上皮抗真菌免疫的内在分子机制，为真菌性角膜炎的防治提供新的理论依据和潜在治疗靶点。

真菌性角膜炎严重威胁视力健康，其发病机制复杂，涉及多种免疫细胞和免疫分子的相互作用。深入了解TLR2对NOD2的调控及NOD2的作用，有助于我们从分子层面阐明真菌性角膜炎的发病机制，为开发新型治疗策略提供理论支持。目前，临床上针对真菌性角膜炎的治疗手段仍存在诸多局限性，如抗真菌药物的耐药性问题、角膜移植的供体短缺等。揭示TLR2-NOD2信号通路在角膜上皮抗真菌免疫中的作用机制，有可能为研发新的