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下调EZH2对乳腺叶状肿瘤细胞的调控机制与临床意义研究

一、引言

1.1研究背景与意义

乳腺叶状肿瘤（PhyllodesTumorsoftheBreast，PTB）是一种相对罕见的纤维上皮性肿瘤，其发病率占所有乳腺肿瘤的0.3%-1%。尽管其确切病因尚不明确，但普遍认为与纤维腺瘤密切相关，部分病例被证实是由纤维腺瘤演变而来。PTB的发病年龄分布广泛，可发生于青春期至老年期的女性，其中以35-55岁的中年女性最为常见。临床上，PTB主要表现为无痛性、单发的乳房肿块，肿块通常较大，平均直径可达4-5cm，部分患者的肿块甚至超过10cm。约2/3的肿瘤发生在右侧乳房，以外上象限居多。大的肿瘤可能导致皮肤紧绷、浅表静脉曲张，但溃疡和乳头回缩较为罕见，肿块一般不侵犯胸肌和皮肤，活动度良好。

乳腺叶状肿瘤依据其组织学特点可分为良性、交界性和恶性三类。不同类型的PTB具有不同的生物学行为和预后。良性PTB手术切除后预后良好，但仍有一定的复发率；交界性PTB的恶性程度介于良性和恶性之间，复发风险相对较高；恶性PTB则具有较强的侵袭性和转移性，可导致患者的生存率显著降低。PTB的存在会对乳腺组织的正常功能造成严重影响，肿瘤的生长会压迫和损伤乳腺组织，进而导致乳汁分泌、排泄等功能出现异常，如乳房溢乳等症状。PTB还可能增加恶性肿瘤的发生风险，因为部分恶性肿瘤往往是从乳腺组织中的良性肿瘤转化而来。PTB也给患者带来了沉重的心理负担，导致患者出现过度紧张、焦虑、失眠、食欲不振等负面情绪，严重影响了患者的生活质量。

Zeste同源物增强子2（EnhancerofZesteHomolog2，EZH2）基因作为多梳蛋白复合体2（PolycombRepressiveComplex2，PRC2）的核心催化亚基，编码一种组蛋白甲基转移酶。EZH2通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸残基（H3K27）的三甲基化，使染色质结构发生改变，从而抑制基因的转录表达。在细胞生理过程中，EZH2参与了细胞周期调控、分化、增殖、凋亡等多种重要的生物学过程。在肿瘤发生发展过程中，EZH2的异常表达与肿瘤的恶性程度、预后不良密切相关。已有研究表明，EZH2在多种肿瘤组织中呈现高表达状态，包括乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和膀胱癌等。在乳腺癌中，EZH2的高表达与患者的较短总生存期、无远处转移生存期和无复发生存期相关。

然而，目前关于EZH2在乳腺叶状肿瘤中的研究相对较少，其在乳腺叶状肿瘤细胞中的具体作用机制尚不清楚。深入研究下调EZH2对乳腺叶状肿瘤细胞生物学行为的影响及机制，对于揭示乳腺叶状肿瘤的发病机制具有重要的理论意义。这一研究也有望为乳腺叶状肿瘤的治疗提供新的靶点和理论依据，具有重要的临床应用价值。

1.2乳腺叶状肿瘤概述

乳腺叶状肿瘤是一种由良性腺上皮和间叶细胞成分组成的纤维上皮性肿瘤，因其肿瘤成分呈分叶状突入囊变间隔等特征而得名。作为一种相对罕见的乳腺肿瘤，乳腺叶状肿瘤发病率占所有乳腺肿瘤的0.3%-1%。其发病年龄跨度较大，可发生于10岁的青少年至90多岁的老年女性，但以35-55岁的中年女性最为多见，诊断的平均年龄比纤维腺瘤患者大10岁或更多。临床上，乳腺叶状肿瘤主要表现为无痛性、单发的乳房肿块，偶尔伴有疼痛。肿块大小不一，平均直径约为4-5cm，超过60％的患者肿块直径大于10cm。许多患者的肿块会持续生长，也有部分患者的肿块在长时间内保持稳定，但短期内可能迅速增大。青春期女性由于肿瘤自发性梗死，可能出现血性乳头溢液的症状。当肿瘤较大（直径大于10cm）时，可导致皮肤紧绷，并出现浅表静脉曲张，但溃疡较为罕见，乳头回缩也较少见，肿块一般不侵犯胸肌和皮肤，活动度良好。约2/3的乳腺叶状肿瘤发生在右侧乳房，以外上象限居多。

依据组织学特点，乳腺叶状肿瘤可分为良性、交界性和恶性三类。这三种类型在细胞形态、核分裂象、间质过度生长程度等方面存在差异。良性乳腺叶状肿瘤的间质细胞形态相对规则，核分裂象少见，间质过度生长不明显；交界性乳腺叶状肿瘤的间质细胞具有一定的异型性，核分裂象相对增多，间质过度生长中等；恶性乳腺叶状肿瘤的间质细胞异型性明显，核分裂象较多，间质过度生长显著，可伴有肿瘤坏死。不同类型的乳腺叶状肿瘤具有不同的生物学行为。良性乳腺叶状肿瘤生长相对缓慢，呈膨胀性生长，对周围组织的侵犯能力较弱，手术切除后预后良好，但仍有一定的复发率，复发率一般在10%-20%左右；交界性乳腺叶状肿瘤的生长速度较快，具有局部侵袭性，复发风险相对较高，复发率可达20%-50%；恶性乳腺叶状肿瘤生长迅速，具有较强的侵袭性和转移性，可侵犯周围组织和远处器官，导致患者