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乙肝患者骨髓间充质干细胞乙肝病毒感染状况的深度剖析与机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

乙肝，即乙型病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝脏疾病，是一种严重影响人类健康的全球性公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）数据显示，全球约有2.96亿慢性乙肝感染者，每年约有82万人死于HBV感染相关疾病。在我国，乙肝的流行情况也较为严峻，曾是肝炎高发区，虽经多年防控，现患乙肝患者仍数量可观，每年因HBV感染导致的终末期肝病死亡人数众多，严重威胁人民的身体健康。

HBV感染若未得到有效控制，可引发一系列严重后果。持续的病毒感染会导致肝脏炎症反复发作，进而引起肝细胞受损、坏死，肝脏组织逐渐纤维化。随着病情进展，肝纤维化可发展为肝硬化，肝脏正常结构和功能遭到严重破坏，出现腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症，极大地降低患者生活质量，危及生命。同时，乙肝患者患肝癌的风险也显著增加，流行病学研究表明，乙肝相关肝硬化患者每年肝癌发生率约为3%-6%，严重威胁患者的生命健康。

目前，乙肝的治疗手段主要包括内科综合治疗、抗病毒治疗和肝移植手术治疗，但这些方法均存在一定的局限性。内科综合治疗主要是通过药物改善症状、维持肝功能，但难以从根本上清除病毒和修复受损肝脏组织。抗病毒治疗虽能抑制病毒复制，延缓病情进展，但大部分患者需要长期甚至终身服药，且部分患者可能出现耐药现象，治疗效果受限，无法彻底治愈乙肝。肝移植手术是治疗终末期肝病的有效方法，但面临供体短缺、手术费用高昂、术后需长期使用免疫抑制剂以及移植肝并发肝炎、肿瘤等问题，使得许多患者无法从中受益。因此，迫切需要探索新的治疗方法来提高乙肝的治疗效果。

干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，为乙肝的治疗带来了新的希望。骨髓间充质干细胞（MSCs）是一种具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，在再生医学领域展现出巨大的应用潜力。MSCs来源广泛，可从骨髓、脂肪、脐带等组织中获取，其中骨髓来源的MSCs取材相对容易，对供体损伤较小，且便于自体移植，能有效避免免疫排斥反应。在一定条件下，MSCs经体内外诱导可定向分化为肝细胞样细胞，有望替代受损肝细胞，重建肝脏功能。MSCs还具有免疫调节功能，能够调节机体免疫反应，减轻肝脏炎症损伤，为乙肝的治疗提供了新的思路。众多研究表明，许多肝外组织如胰腺、胆管、肾、骨髓等均可检测到HBVDNA或乙肝免疫标志物，然而乙肝患者MSCs中是否存在HBV感染尚无明确报道。明确乙肝患者MSCs的HBV感染状况，对于评估MSCs用于乙肝治疗的安全性和有效性具有重要意义。若MSCs已被HBV感染，那么在进行自体移植治疗时，可能会导致病毒的进一步传播和扩散，加重病情；反之，若MSCs未被感染，则为自体MSCs移植治疗乙肝提供了更有力的理论支持。研究体外培养条件下MSCs对HBV的易感性，有助于深入了解HBV的感染机制，为优化自体MSCs移植治疗方案提供实验依据，进一步推动干细胞治疗乙肝的临床应用。

1.2国内外研究现状

在国外，对乙肝患者骨髓间充质干细胞乙肝病毒感染状况的研究相对较少，但随着干细胞治疗研究的逐渐深入，相关领域的关注度也在不断提升。部分研究聚焦于乙肝病毒对骨髓间充质干细胞（MSCs）生物学特性的影响，如病毒感染后MSCs的增殖、分化能力的改变等。有研究通过体外实验，将乙肝病毒与MSCs共培养，观察到感染后的MSCs在细胞周期分布上出现异常，S期细胞比例降低，表明病毒感染可能抑制了MSCs的增殖活性。也有研究关注MSCs在乙肝病毒感染微环境中的免疫调节功能变化，发现感染乙肝病毒后，MSCs分泌的免疫调节因子如白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子-β（TGF-β）等的水平发生改变，这可能影响机体对乙肝病毒的免疫应答过程。然而，目前国外对于乙肝患者MSCs中是否存在HBV感染以及感染机制的研究仍不够系统和深入，尚未形成统一的结论。

在国内，中山大学附属第三医院的李华等人开展了相关研究，从抗原表达和病毒核酸表达两个层面探究乙肝患者MSCs中乙肝病毒的感染情况，并探讨在体外以HBVDNA阳性血清培养时MSCs能否被乙肝病毒感染。研究结果显示，无论患者血清HBVDNA阳性与否以及定量高低，MSCs中HBsAg、HBcAg及HBVDNA均为阴性，表明乙肝患者体内的MSCs尚未受到HBV感染，且这种结果与乙肝病毒复制水平无关。同时，以HBVDNA定量阳性的自体血清培养的乙肝患者MSCs各代细胞中，HBsAg、HBcAg及HBVDNA表达亦均为阴性，说明以HBV