PTEN与VEGF-C表达：原发性肝细胞肝癌诊疗新视角.docxVIP

PTEN与VEGF-C表达：原发性肝细胞肝癌诊疗新视角

一、引言

1.1研究背景与意义

原发性肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。据统计，肝癌是全球第六位最常见的恶性肿瘤，同时也是第三位最常见的肿瘤相关性死亡原因。在中国，HCC的形势更为严峻，中国是HCC的高发地区，全球每年新发病例约626,162例，其中中国病例占比高达55％，约344,000例，且男性发病率显著高于女性，比例约为2.67:1。其发病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，导致早期诊断率低，5年生存率仅在2％－16％之间。

手术切除、肝移植和局部消融等是早期HCC患者的治愈性治疗方案，但仅能覆盖约30－40％的早期患者。对于中晚期HCC患者，约70%无法接受治愈性治疗，肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益，放化疗效果不佳。肝细胞癌的分子发病机制极其复杂，慢性HBV/HCV感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变，其中信号传导途径异常在肿瘤发生发展中起着关键作用，如抗细胞凋亡信号途径失调（p53、PTEN等）以及新生血管异常增生（如VEGF途径）等。深入研究这些分子机制，寻找有效的生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。

第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）作为一种重要的抑癌基因，在细胞生长、增殖、凋亡和迁移等过程中发挥关键调控作用。PTEN通过其脂质磷酸酶活性，负向调节磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路，抑制细胞的过度增殖和存活。在多种肿瘤中，包括原发性肝细胞肝癌，PTEN基因的缺失、突变或表达下调较为常见，导致其抑癌功能丧失，进而促进肿瘤的发生发展、侵袭和转移。研究表明，PTEN表达缺失与肝癌组织分化程度和侵袭性呈负相关，可作为评估肝癌患者预后的重要指标。

血管内皮生长因子-C（VEGF-C）是血管内皮生长因子家族的重要成员，其主要功能是促进淋巴管生成和血管生成。在肿瘤进展过程中，VEGF-C高表达可通过激活其受体VEGFR-2和VEGFR-3，诱导肿瘤新生淋巴管生成，增加肿瘤细胞进入淋巴循环的机会，从而促进肿瘤的淋巴结转移。在原发性肝细胞肝癌中，VEGF-C的异常表达与肿瘤的侵袭、转移及不良预后密切相关。

目前，虽然对PTEN和VEGF-C在原发性肝细胞肝癌中的研究已取得一定进展，但仍存在诸多问题有待深入探讨。例如，PTEN和VEGF-C在肝癌发生发展过程中的具体分子调控机制尚未完全明确；两者之间是否存在相互作用以及这种相互作用如何影响肝癌的生物学行为；能否将PTEN和VEGF-C作为联合诊断和治疗的靶点，以提高肝癌的早期诊断率和治疗效果等。因此，本研究旨在检测PTEN和VEGF-C在原发性肝细胞肝癌组织中的表达情况，分析其与肝癌临床病理特征的相关性，探讨两者在肝癌发生、发展及转移中的作用机制，为原发性肝细胞肝癌的早期诊断、预后评估和靶向治疗提供理论依据和潜在的生物标志物。

1.2国内外研究现状

1.2.1PTEN在原发性肝细胞肝癌中的研究现状

在国外，PTEN与原发性肝细胞肝癌的研究由来已久。早期研究集中在PTEN基因的结构和功能解析上，发现PTEN基因位于10q23.3，其编码的蛋白具有双特异性磷酸酶活性。后续研究表明，在原发性肝细胞肝癌组织中，PTEN基因的缺失、突变或甲基化等异常改变较为常见，导致PTEN蛋白表达下调或功能丧失。一项来自美国的研究对100例原发性肝细胞肝癌患者的肿瘤组织进行分析，发现PTEN基因缺失率达到30%，且PTEN基因缺失与患者的不良预后显著相关。此外，通过体外细胞实验和动物模型研究发现，恢复PTEN的表达能够抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，诱导细胞凋亡，其机制主要与负调控PI3K/AKT信号通路有关。

国内学者在PTEN与原发性肝细胞肝癌的研究方面也取得了丰硕成果。通过大样本的临床病理研究，进一步明确了PTEN蛋白表达与肝癌患者临床病理特征的相关性。如在一项纳入200例肝癌患者的研究中，发现PTEN蛋白低表达与肿瘤的高分级、高分期以及血管侵犯密切相关。同时，国内研究还深入探讨了PTEN参与肝癌发生发展的其他潜在机制，如通过调节细胞周期相关蛋白的表达，影响肝癌细胞的周期进程；与其他信号通路（如MAPK信号通路）相互作用，协同调控肝癌细胞的生物学行为等。

1.2.2VEGF-C在原发性肝细胞肝癌中的研究现状

国外对于VEGF-C在原发性肝