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miR-184：解锁神经胶质瘤奥秘的关键分子

一、引言

1.1研究背景

1.1.1神经胶质瘤的现状

神经胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，起源于神经胶质细胞，占所有原发于中枢神经系统肿瘤的32%，占中枢神经系统中恶性肿瘤的81%。其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着人类的生命健康。根据美国癌症协会的数据，每年每10万人中约有5-8人被诊断为恶性胶质瘤。在我国，虽然缺乏大规模的全国性流行病学调查，但部分地区的统计数据显示，神经胶质瘤的发病率也不容小觑。男性发病率明显多于女性，发病高峰为10-20岁以及30-40岁。

神经胶质瘤具有高度的异质性和侵袭性，治疗难度极大，预后极差。低级别胶质瘤（WHOⅠ-Ⅱ级）患者经过手术、放疗和化疗等综合治疗后，5年生存率约为50%-80%，但仍有部分患者会复发并进展为高级别胶质瘤。高级别胶质瘤（WHOⅢ-Ⅳ级），如胶质母细胞瘤，患者的中位生存期仅为12-15个月，5年生存率低于5%，在全身肿瘤中，其5年死亡率仅次于胰腺癌和肺癌，排在第三位。我国2015年恶性肿瘤流行分析中指出中枢神经系统肿瘤在恶性肿瘤死亡率排行中位列第8。从病理类型来看，儿童患者以髓母细胞瘤和室管膜瘤多见。

目前，神经胶质瘤的主要治疗手段包括手术切除、放疗和化疗。手术切除是治疗神经胶质瘤的基础，但由于肿瘤与正常脑组织边界不清，难以完全切除，术后复发率高。放疗和化疗虽然能够在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长，但同时也会对正常组织造成损伤，产生严重的副作用，且肿瘤细胞容易对化疗药物产生耐药性，导致治疗效果不佳。因此，寻找新的治疗靶点和治疗方法，提高神经胶质瘤的治疗效果，延长患者的生存期，是当前神经肿瘤领域亟待解决的问题。

1.1.2microRNA概述

microRNA（miRNA）是一类内源性非编码单链RNA分子，长度约为22个核苷酸。它广泛存在于真核生物中，通过与靶mRNA的互补配对，在转录后水平对基因表达进行调控。miRNA的调控机制主要包括两种方式：一是当miRNA与靶mRNA完全互补配对时，可直接切割靶mRNA，导致其降解；二是当miRNA与靶mRNA不完全互补配对时，会抑制靶mRNA的翻译过程，从而减少蛋白质的合成。单个miRNA可以调控多个靶基因的表达，反之，单个基因也可以受到多个miRNA的调控，这种复杂的调控网络使得miRNA在细胞的生长、分化、增殖、凋亡等生物学过程中发挥着至关重要的作用。

自1993年首个miRNA（lin-4）在线虫中被发现以来，越来越多的miRNA被鉴定出来。如今，人类基因组中已编码超过1000个miRNA。研究表明，miRNA的表达失调与多种疾病的发生发展密切相关，尤其是在肿瘤领域。在肿瘤发生过程中，miRNA可以作为癌基因或抑癌基因发挥作用。例如，某些miRNA（如miR-21）的表达上调，可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，抑制细胞凋亡，发挥癌基因的作用；而另一些miRNA（如let-7家族）的表达下调，则会导致肿瘤细胞的生长失控，抑制肿瘤细胞的分化，起到抑癌基因的作用。miRNA在肿瘤中的异常表达使其成为肿瘤诊断、预后评估和治疗的潜在生物标志物和治疗靶点。通过检测肿瘤组织或体液中特定miRNA的表达水平，有望实现肿瘤的早期诊断和预后判断；同时，针对异常表达的miRNA进行干预，如使用miRNA模拟物或抑制剂，可能为肿瘤的治疗提供新的策略。

1.2miR-184研究现状

近年来，miR-184在肿瘤领域的研究逐渐成为热点，其在多种肿瘤中的生物学功能和作用机制被不断揭示。在甲状腺乳头状癌中，研究发现患者血清外泌体中miR-184呈高表达，对其诊断敏感性及特异性较高，有望成为甲状腺乳头状癌的临床诊断生物学标志物。在乳腺癌方面，相关研究表明miR-184能够抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭，通过调控相关信号通路，影响细胞的生长和转移能力。在肝癌的研究中，虽然目前miR-184与肝癌的关系研究相对较少，但已有研究提示其可能在肝癌的发生发展过程中发挥一定作用。

在神经胶质瘤的研究中，miR-184同样受到了关注。已有研究表明，miR-184在恶性神经胶质瘤患者组织样品中水平非常低，且其表达失调与神经胶质瘤的发生密切相关。弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心和分子医学研究所的科学家们确定了miR-184和促癌基因SND1之间存在相互作用。通过各种临床前实验证实，miR-184表达的增加能减缓神经胶质瘤细胞生长和侵袭，其机制为直接调节SND1。此外，SND1水平降低会导