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慢性缺血性舒张期心力衰竭动物模型构建与药物干预的探索性研究

一、引言

1.1研究背景与意义

心力衰竭（heartfailure，HF），简称心衰，是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，被称为“心脏病的最终战场”。《中国心血管健康与疾病报告2020概述》推算心血管病现患人数约3.3亿，其中心衰约890万。基于2017年全国城镇职工基本医疗保险数据分析发现，在≥25岁的城市人群中，心衰标准化发病率为275/10万人，新发心衰约300万人。近年来随着心血管疾病的高发，尤其是高血压、冠心病导致心衰患者持续增多，且呈年轻化趋势。

缺血性心力衰竭是HF的主要形式之一，其发生与心肌缺血、缺氧有关。当心脏的冠状动脉发生粥样硬化、狭窄或阻塞时，心肌供血不足，导致心肌细胞受损、坏死，进而影响心脏的正常功能。在临床上，目前有许多药物被用于治疗HF，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂等。然而，这些治疗方法并不能完全控制HF的进展，患者的预后仍然较差，死亡率居高不下。因此，寻找新型的治疗方法成为研究的重点。

在医学研究中，动物模型是不可或缺的工具，在疾病的研究中具有很重要的意义。建立慢性缺血性舒张期心力衰竭动物模型，可以更好地模拟人类HF的发生过程，从而更好地解析其病理生理基础及毒理药理机理。通过对动物模型的研究，我们可以深入了解慢性缺血性舒张期心力衰竭的发病机制，包括心肌细胞的损伤、凋亡，心肌纤维化的发生发展，以及神经内分泌系统的激活等。此外，动物模型还可以用于筛选新型的治疗方法，为HF的临床治疗提供参考，评估各种药物和治疗手段的疗效和安全性，为临床实践提供有力的支持。

本研究旨在建立慢性缺血性舒张期心力衰竭动物模型，并进行药物干预研究，通过优化实验方案，选择合适的动物和建模方法，建立稳定可靠的动物模型。在此基础上，对模型动物进行药物干预，观察药物对心脏结构和功能的影响，为慢性缺血性舒张期心力衰竭的治疗提供新的思路和方法，具有重要的临床意义和社会价值。

1.2国内外研究现状

1.2.1慢性缺血性舒张期心力衰竭动物模型建立方法

在慢性缺血性舒张期心力衰竭动物模型的建立方面，国内外学者进行了大量研究，发展出多种建模方法。冠状动脉结扎法是常用的经典方法之一，通过结扎冠状动脉左前降支，造成心肌缺血，进而引发心力衰竭。国外早在20世纪60年代就开始应用该方法建立心肌梗死模型，随着技术的不断改进，目前已经能够较为稳定地建立慢性缺血性心力衰竭模型。国内学者在此基础上也进行了深入研究，优化了手术操作流程，提高了模型的成功率和稳定性。如[文献名]中通过对大鼠进行冠状动脉左前降支结扎，成功建立了慢性缺血性心力衰竭模型，并对模型的病理生理变化进行了详细观察。

冠状动脉微球栓塞法也是一种常用的建模方法，该方法通过将微球注入冠状动脉，阻塞冠状动脉分支，造成心肌缺血。这种方法可以模拟临床上冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致的微血管栓塞，更符合慢性缺血性心力衰竭的发病机制。相关研究表明，使用微球栓塞法建立的动物模型在心脏结构和功能方面的变化与人类慢性缺血性舒张期心力衰竭更为相似。

除了上述两种方法外，还有药物诱导法、快速心室起搏法等。药物诱导法常用的药物包括阿霉素、异丙肾上腺素等，通过注射这些药物可以损伤心肌细胞，导致心力衰竭。快速心室起搏法则是通过植入起搏器，快速刺激心室，使心脏负荷增加，从而引发心力衰竭。这些方法各有优缺点，在实际应用中需要根据研究目的和实验条件进行选择。

1.2.2慢性缺血性舒张期心力衰竭药物干预研究

在药物干预研究方面，国内外针对慢性缺血性舒张期心力衰竭开展了众多探索。传统药物如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂等，在临床治疗中广泛应用，并且在动物实验中也得到了验证。ACEI类药物通过抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而发挥扩张血管、降低血压、减轻心脏负荷的作用。[文献名]的研究表明，在慢性缺血性舒张期心力衰竭动物模型中，给予ACEI类药物可以显著改善心脏的舒张功能，降低左室舒张末压，减轻心肌纤维化程度。

近年来，新型药物的研发成为研究热点。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）作为一类新型药物，具有独特的作用机制。它通过同时抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶的活性，既能发挥血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用，又能增加利钠肽的水平，从而发挥更强的心脏保护作用。国外的一些大型临床试验已经证实了ARNI在治疗慢性心力衰竭方面的显著疗效，国内也开展了相关的动物实验和临床研究，进一步验证了其在慢性缺血性舒张期心力衰竭治疗中的应用价值。

此外，钠-葡萄糖协同转运