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硫化氢介导的microRNAs调控血管新生分子机制解析

一、引言

1.1研究背景与意义

血管新生，也被称为血管再生或血管重建，是指机体在损伤或疾病状态下，通过自身细胞和组织修复和再生，形成新的血管的过程。这一过程在正常生理条件下也持续进行，对维持血管系统的健康和功能至关重要。血管新生涵盖多个关键步骤，包括损伤修复、血管内皮细胞增殖、血管平滑肌细胞增殖以及血管新生血管的形成。在损伤修复阶段，当血管受损，机体会迅速启动修复机制，血管内皮细胞和平滑肌细胞释放信号分子，推动血管壁的修复与再生。血管内皮细胞作为血管再生的关键组成部分，能够增殖和分化，构建新的血管壁；血管平滑肌细胞同样能够增殖和分化，参与新血管壁的形成。最终，新生血管通过血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖、迁移和分化逐渐形成完整的血管结构，包括内皮层、中膜层和外膜层。

血管新生在众多生理和病理过程中扮演着不可或缺的角色。在生理状态下，它对胚胎发育、组织修复和炎症反应意义重大。胚胎发育期间，血管新生为胚胎的各个器官和组织提供充足的营养和氧气，是器官和组织正常发育的基础；组织修复过程中，血管新生能够为受损组织输送修复所需的营养物质和细胞，促进组织的修复和再生；炎症反应时，血管新生有助于免疫细胞和炎症介质快速抵达炎症部位，增强机体的免疫防御能力。在病理状态下，血管新生与癌症、心脑血管疾病、糖尿病等多种疾病密切相关。肿瘤生长依赖新生血管为其提供营养和氧气，并帮助肿瘤细胞转移至其他部位；心脑血管疾病中，血管新生异常可能导致血管狭窄、堵塞或破裂，引发心肌梗死、脑卒中等严重后果；糖尿病患者常伴有血管病变，血管新生异常会影响伤口愈合，增加感染风险，严重时可导致糖尿病足等并发症。

硫化氢（H_2S）作为一种气体信号分子，近年来备受关注，其在调节血管新生方面的作用逐渐被揭示。早期，H_2S被认为只是一种有毒气体，大量吸入会抑制线粒体的细胞色素C氧化酶，干扰呼吸链活动，进而影响中枢神经系统和呼吸系统。然而，1989年，内源性H_2S在大鼠和人脑中被检测到，随后催化其产生的三种酶也被发现，这表明H_2S可能具有重要生理作用。越来越多的研究证实，H_2S在机体内的各个系统中都发挥着关键作用，在心血管系统中，H_2S通过开放血管平滑肌细胞上ATP敏感的钾通道（K_{ATP}通道），引起血管平滑肌细胞舒张，降低血压；在缺血再灌注模型中，它可以减小心梗面积，改善心梗后左心室功能。在血管新生方面，有研究发现外源性H_2S具有显著的促血管新生作用，它不仅可以促进内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，还能在小鼠MatrigelPlug动物模型上促进血管的新生。其促进血管新生的机制可能涉及多种信号途径和相关分子，包括VEGF、NO、HIF-1α、VEGFR2等。

MicroRNAs（miRNAs）是一类长度约为18-24个核苷酸的单链非编码RNA分子，在进化过程中高度保守。每个成熟miRNA都可能调控上百个mRNA，在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞特异性表达的miRNAs，通过调控细胞增殖、分化、凋亡、应激反应等，在血管新生过程中发挥重要作用。例如，miR-126能调节发育过程中的血管新生，去除小鼠体内的miR-126会导致血管破裂、出血及部分胚胎死亡，原因是血管完整性被破坏以及内皮细胞分裂增生和移动能力出现缺陷，生存下来的变异动物则表现出心脏血管新生方面的缺陷并可能导致心肌梗塞，发生了miR-126变异的小鼠在血管方面的异常是因为血管生成因子如VEGF和FGF等信号减少，miR-126能增强VEGF和FGF的血管生成作用，并通过限制Spred-1的表达来促进血管的形成，Spred-1是一种细胞内血管新生信号的抑制子。

本研究聚焦于硫化氢通过microRNAs调控血管新生的机制，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。从理论层面来看，尽管当前对硫化氢和microRNAs各自在血管新生中的作用有了一定认识，但对于硫化氢如何通过microRNAs这一复杂的调控网络来精确调节血管新生，仍存在诸多未知。深入探究这一机制，有助于完善我们对血管新生调控的理论体系，揭示气体信号分子与非编码RNA之间在生理病理过程中的交互作用新模式，为后续相关领域的基础研究拓展新的方向。从临床应用角度出发，血管新生异常相关疾病，如缺血性心血管疾病、肿瘤等，严重威胁人类健康。明确硫化氢和microRNAs在血管新生中的调控机制，可能为这些疾病提供新的治疗靶点和干预策略。例如，在缺血性疾病中，或许可以通过调节硫化氢-microRNAs轴来促进血管新生，改善缺血组织的血供；在肿瘤治疗中，则可尝试通过干扰这一调控途径来抑制肿瘤血管