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Akt在胃腺癌中的表达及对胃腺癌细胞生存与凋亡影响的机制探究

一、引言

1.1研究背景

胃腺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均位居前列，严重威胁着人类的生命健康。据国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症统计数据显示，2020年全球胃癌新发病例约108.9万例，死亡病例约76.9万例，在所有癌症中，胃癌的发病率居第5位，死亡率居第4位。中国作为胃癌高发国家，每年新发病例和死亡病例数均占全球的40%左右，给社会和家庭带来了沉重的负担。尽管近年来在胃癌的治疗上取得了一定进展，如手术技术的改进、化疗药物的更新以及靶向治疗和免疫治疗的应用，但患者的总体预后仍然不容乐观，5年生存率仍徘徊在30%-40%左右。这主要是由于胃癌起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了最佳的手术治疗时机，且中晚期胃癌容易发生转移和复发，对现有治疗手段的耐药性也逐渐增加。

深入研究胃腺癌的发病机制和寻找有效的治疗靶点迫在眉睫。肿瘤的发生发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及到众多基因和信号通路的异常改变。其中，Akt蛋白作为一种重要的信号转导分子，在细胞的生存、增殖、凋亡、代谢等生物学过程中发挥着关键作用。Akt蛋白，又称蛋白激酶B（PKB），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员。正常生理状态下，Akt处于无活性状态，当细胞受到生长因子、细胞因子、激素等外界刺激时，细胞膜上的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）被激活，催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作为第二信使，招募Akt从细胞质转移到细胞膜上，并与Akt的pleckstrin同源结构域（PH结构域）结合，使其构象发生改变，暴露出磷酸化位点。随后，在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）的作用下，Akt的苏氨酸308位点（Thr308）和丝氨酸473位点（Ser473）分别被磷酸化，从而激活Akt。激活后的Akt通过磷酸化下游一系列底物，如糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、叉头框蛋白O1（FoxO1）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等，调节细胞的生物学功能。

在肿瘤发生发展过程中，Akt信号通路常常发生异常激活。研究表明，多种致癌因素，如基因突变、染色体异常、生长因子过表达等，均可导致PI3K/Akt信号通路的持续激活。例如，PIK3CA基因的突变可使PI3K活性增强，促进PIP3的生成，进而激活Akt；PTEN基因的缺失或突变则会导致其对PIP3的去磷酸化作用减弱，使PIP3水平升高，间接激活Akt。异常激活的Akt可通过多种途径促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移。一方面，Akt可磷酸化GSK-3β，使其活性受到抑制，导致细胞周期蛋白D1（CyclinD1）等细胞周期调控蛋白的表达增加，促进细胞从G1期进入S期，加速细胞增殖；另一方面，Akt可磷酸化FoxO1等转录因子，使其从细胞核转移到细胞质中，抑制其下游凋亡相关基因的表达，从而抑制细胞凋亡。此外，Akt还可通过激活mTOR信号通路，促进蛋白质合成、细胞生长和代谢，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

鉴于Akt蛋白在肿瘤发生发展中的重要作用，其已成为肿瘤治疗的一个重要潜在靶点。研究Akt在胃腺癌中的表达及其对胃腺癌细胞生存与凋亡的影响，对于深入了解胃腺癌的发病机制，寻找新的治疗靶点，开发有效的治疗策略具有重要意义。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究Akt在胃腺癌组织中的表达情况，分析其表达水平与胃腺癌临床病理参数之间的关联，明确Akt在胃腺癌发生发展过程中的作用。通过对不同分化程度、浸润深度、淋巴结转移状态及病理TNM分期的胃腺癌组织中Akt表达的检测与分析，期望揭示Akt表达变化与胃腺癌生物学行为的内在联系，为胃腺癌的病情评估和预后判断提供新的指标。

在细胞水平上，本研究将运用细胞生物学技术，研究Akt对胃腺癌细胞生存与凋亡的影响。通过构建Akt过表达或敲低的胃腺癌细胞模型，观察细胞的增殖、存活能力以及凋亡率的变化，并深入探讨其作用机制。从分子层面解析Akt调控胃腺癌细胞生存与凋亡的信号通路，如Akt与下游靶蛋白GSK-3β、FoxO1、mTOR等之间的相互作用，以及这些作用对细胞周期调控、凋亡相关基因表达的影响，有助于深入理解胃腺癌的发病机制。

研究Akt在胃腺癌中的表达及其对胃腺癌细胞生存与凋亡的影响具有重要的