DNA - PK：鼻咽癌放疗预后评估的新视角与临床实践.docxVIP

DNA-PK：鼻咽癌放疗预后评估的新视角与临床实践

一、引言

1.1研究背景与意义

鼻咽癌（NasopharyngealCarcinoma，NPC）是一种主要发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤，在我国属于高发恶性肿瘤，尤其是在广东、广西、福建等南方地区，发病率居高不下，严重威胁着人们的生命健康。男性发病率约为女性的2-3倍，40-50岁为高发年龄段。鼻咽癌的病因目前虽尚未完全明确，但普遍认为与EB病毒感染、化学致癌因素或环境因素、遗传因素等密切相关。

放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方式，这主要归因于鼻咽的特殊解剖位置。鼻咽位于颅底，周围存在着重要的血管与神经，手术难以完全切除鼻咽癌的原发灶。同时，多数鼻咽癌为低分化癌，对放射线具有一定的敏感性，使得放射治疗成为治疗鼻咽癌的关键手段。早发现、早治疗的鼻咽癌患者，放疗后5年生存率可达80％左右。然而，临床实践表明，并非所有接受放疗的鼻咽癌患者都能获得理想疗效，仍有部分患者放疗效果欠佳，甚至在放疗后出现转移复发的情况，这无疑极大地影响了患者的生存质量和生存率。

放疗失败的主要原因包括局部复发和远处转移。局部复发可能是由于肿瘤细胞对放疗产生抵抗，放疗剂量和疗程不足，导致癌细胞无法被完全杀死；也可能是因为放疗对人体正常细胞造成损伤，引发各种并发症，影响了治疗效果。而远处转移则与鼻咽癌本身恶性程度较高、鼻咽腔淋巴管丰富密切相关，癌细胞容易通过淋巴管转移至颈部淋巴结，甚至远处器官，即便在放疗时对可见的转移淋巴结进行照射，也可能存在影像学检查无法发现的微小转移病灶，从而导致复发转移。此外，个体差异，如患者的身体状况、年龄、免疫力等，也会对放疗效果产生影响。身体状况较差的患者可能无法耐受放疗的副作用，进而影响治疗效果。

根据鼻咽癌临床生物学行为差异，可将其治疗分型分为辐射敏感不易转移型、辐射敏感易转移型、辐射抗拒不易转移型、辐射抗拒易转移型。如何依据这些生物学行为开展有针对性的个体化治疗，是提高鼻咽癌5年生存率和改善患者生活质量的关键，也是当前临床亟待解决的重要问题。而采用灵敏的预后指标准确地评估疾病及其生物学行为，是实行个体化治疗方案的重要前提。通过准确判断患者的预后情况，医生能够为不同患者制定更为精准的治疗策略，对于预后较好的患者，避免过度治疗带来的副作用；对于预后较差的患者，及时调整治疗方案，采取更为积极有效的治疗手段，从而提高治疗效果，改善患者的生存状况。

在肿瘤细胞受到电离辐射时，DNA双链断裂（DNAdouble-strandbreak，DSB）是电离杀灭肿瘤细胞的主要机制。细胞为了应对这种严重的DNA损伤，进化出了复杂的DNA损伤修复机制，其中同源重组（homologousrecombination，HR）和非同源性末端连接（DNAnonhomologousend-joining，NHEJ）是DSB的两条重要修复途径。DNA依赖性蛋白激酶（DNAdependentproteinkinase，DNA-PK）作为NHEJ的主要成分，在DSB修复过程中发挥着举足轻重的作用。DNA-PK由Ku70、Ku80、DNA-PKcs三个亚基组成，其中催化亚基DNA-PKcs可通过磷酸化ligaseⅣ、XRCC4使其活化，进而发挥连接DSB的作用；Ku为DNA-PK的调节亚基，由分子量为70kD的Ku70和80-87kD的Ku80（又叫Ku86）组成，在DSB修复中起着辨认、结合排列DNA末端并招募催化亚基DNA-PKcs的作用，任意一个组份缺陷均会导致DNA-PK活性丧失，使细胞放射敏感性增加。

本课题组前期经体外实验证实DNA-PK的表达与鼻咽癌的放射敏感性密切相关。然而，在复杂的人体肿瘤环境中，DNA-PK的表达情况究竟如何，其与鼻咽癌患者的预后是否存在关联，能否为临床诊断和治疗提供指导，这些问题尚未得到明确解答，却又是临床工作者最为关心的内容，也正是本研究致力于解决的关键问题。深入探究DNA-PK在鼻咽癌组织中的表达及其与预后的关系，有望为鼻咽癌的个体化治疗提供新的思路和可靠的预后指标，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2DNA-PK的生物学特性

DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）是一种在DNA损伤修复过程中发挥关键作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复合物，属于磷脂酰肌醇-3激酶相关激酶家族（PIKK）。它由DNA结合的催化亚基（DNA-PKcs）和Ku70/Ku80异二聚体组成，三者共同构成了分子量约为660KDa的全酶复合物。

DNA-PK