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SELDI-TOF-MS技术：原发性肝癌血清肿瘤标志物筛选的新曙光

一、引言

1.1原发性肝癌的现状

原发性肝癌（Primarylivercancer，PLC）是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，其发病率和死亡率均处于高位。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据显示，肝癌全球新发病例数达90.6万，位居所有恶性肿瘤的第6位；死亡病例数约83万，在肿瘤相关死亡原因中位列第3位。

中国是肝癌的高发国家，发病人数和死亡人数均占全球总量的一半以上。中国人口仅占全球的18.4%，但每年肝癌新发病例却占全球的55.4%，死亡病例占全球的53.9%，相当于每天有超过1000位患者被确诊罹患肝癌，其中肝细胞癌（HCC）占85%-90%。原发性肝癌已成为我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁着我国人民的身体健康和生命安全。从地域分布来看，肝癌的发病存在一定的地区差异，中国的沿海地区，如江苏、浙江等地，以及靠近南海的广西等地，均是肝癌的高发区域，这可能与肝炎病毒感染、饮食习惯等多种因素密切相关。

肝癌起病隐匿，早期通常缺乏典型的临床症状，多数患者确诊时已处于中晚期，错失了最佳治疗时机。临床上约80%以上的患者在初诊时已是中晚期，导致总体预后较差，我国肝癌患者的5年生存率仅约12.2%。肝癌具有早期诊断困难（约50%漏诊）、恶性程度高、异质性强及进展迅速等特点，一旦进入中晚期，病情往往快速恶化，治疗手段有限，患者生存质量急剧下降，生存时间也大幅缩短。因此，早期诊断对肝癌的有效治疗和患者的长期生存至关重要。若能在肝癌早期阶段实现准确诊断并及时干预，患者的生存期和生存质量有望得到显著改善。例如，对于早期肝癌患者，根治性肝脏切除术能获得较好的疗效，5年存活率相对较高；而对于晚期患者，即使采用多种综合治疗手段，预后仍然不佳。

1.2血清肿瘤标志物筛查的意义

血清肿瘤标志物筛查在肝癌的早期诊断中扮演着举足轻重的角色。作为一种相对便捷、微创且成本效益较高的检测手段，血清肿瘤标志物检测能够通过对血液样本的分析，获取与肝癌相关的生物分子信息，为肝癌的早期发现提供重要线索。肝癌起病隐匿，早期阶段缺乏典型的临床症状，患者往往难以察觉，而当出现明显症状时，病情多已进展至中晚期，错过了最佳治疗时机。血清肿瘤标志物的检测可以在肝癌发生的早期阶段，甚至在患者没有任何症状时，检测到体内肿瘤相关物质的异常变化，从而实现肝癌的早期预警，为后续的进一步诊断和治疗争取宝贵时间。

目前，临床上常用的肝癌血清标志物主要包括甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP，又称PIVKA-II）、α-L岩藻糖苷酶（AFU）等。AFP是应用最为广泛的肝癌血清标志物之一，也是目前肝癌诊断和复发监测中最有效且最简便常用的血清肿瘤标志物。在肝细胞癌（HCC）的诊断上，血清AFP的诊断特异性仅次于病理检查，是目前最好的早期诊断指标，并且能够反映病情变化和治疗效果。临床认为，AFP≥200μg/L持续2个月或AFP＞400μg/L持续1个月，无活动性肝病的证据，并排除妊娠和生殖腺胚胎癌，即可做出肝癌的诊断。AFP由肝癌细胞产生，因此，当体内仅有少量癌变细胞时，AFP即可升高。根据AFP升高对肝癌做出诊断，可早于肝癌症状出现6-12个月，有助于改善肝癌的治疗效果。然而，AFP存在一定的局限性，其灵敏度和特异度并非100%，约30%的肝癌患者AFP检测结果为阴性，尤其是小肝癌或某些特殊类型的肝癌，如纤维板层型肝癌，容易出现漏诊的情况。

DCP是一种脱γ羧基凝血酶原，肝细胞癌时，由于癌细胞对凝血酶原前体的合成发生异常，凝血酶原前体羧化不足，从而生成大量的DCP。DCP可作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清AFP阴性人群。DCP与AFP并无相关性，二者对诊断HCC具有互补性，联合二者用于辅助诊断肝癌，灵敏度可提高至85%以上。AFU是一种溶酶体酶，广泛分布于人体内的各种组织细胞和体液中，主要参与含岩藻糖基的各种糖脂和糖蛋白的分解代谢。血清AFU在诊断原发性肝癌具有敏感性高、特异性强、准确等特点，且AFU的阳性率与AFP的浓度高低及肿瘤大小无相关性。《原发性肝癌诊疗指南》中明确指出，AFU也可以作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清AFP阴性人群。

尽管现有的血清肿瘤标志物在肝癌的诊断中发挥了重要作用，但单一标志物的检测往往难以满足临床需求，其灵敏度和特异度仍有待提高，部分标志物在良性肝病等情况下也可能出现升高，导致假阳性结果，影响诊断的准确性。因此，寻找更为高效、特异的血清