戊型肝炎口服疫苗肠溶胶囊：制备工艺、安全性及免疫原性的深度剖析.docxVIP

戊型肝炎口服疫苗肠溶胶囊：制备工艺、安全性及免疫原性的深度剖析

一、引言

1.1戊型肝炎的危害与现状

戊型肝炎（HepatitisE）是一种由戊型肝炎病毒（HepatitisEVirus，HEV）引发的肝脏疾病，主要经粪-口途径传播，食用被戊肝病毒污染的食物、饮用被污染的水源，或是使用被污染的餐具，都有可能感染戊型肝炎。其传播途径较为多样，除了常见的消化道传播，还存在母婴垂直传播、血液传播以及密切生活接触传播等方式。在部分高发地区，将人及动物宿主的粪便用作农产品肥料，进一步增加了消化道传播的风险。母婴垂直传播指的是母亲若感染戊肝病毒，可能会使患儿患上戊型肝炎；血液传播则可通过注射、针刺、器官移植、血液透析等医源性方式，或是输入戊型肝炎患者的血液而引发；接触传播相对少见，主要是与戊型肝炎患者进行密切生活接触时可能发生感染。

戊型肝炎在全球范围内广泛传播，对公共卫生构成了严重威胁。据相关统计，全球每年大约有2000万人感染戊肝病毒，进而引发约330万例戊肝病例。自上世纪50年代起，戊型肝炎的暴发事件频繁发生，半个多世纪以来，全球万例以上规模的戊肝暴发达10余次。例如，1978年11月初，印度克什米尔山谷巴拉穆拉地区的一条小河被戊肝病毒污染，导致当地饮用该河水的居民中有275人感染戊型肝炎。2007年10月，非洲乌干达北部发生戊型肝炎大流行，疫情严重的两个镇发病率分别高达30.9%和19.2%，且至今仍未得到完全控制。

我国是肝炎流行较为严重的国家之一。近年来，随着甲、乙型肝炎疫苗的广泛应用，甲型肝炎和乙型肝炎的发病率显著下降，但戊型肝炎的发病率却呈逐年上升态势，已成为我国重要的公共卫生问题。1991-1995年，我国对部分省市的调查显示，人群中戊型肝炎的感染率为9.6%；而近期的调查表明，我国人群中戊型肝炎的感染率已上升至20%-40%。根据卫生部疫情公告，2002年我国仅报告戊型肝炎6830例，到2010年发病人数达23682例，较2009年增加16.22%，死亡率增加44.44%，其病死率在各类病毒性肝炎中居首位。在北京、上海、天津、广东、江苏、浙江、山东、河北、安徽、黑龙江等省市，戊型肝炎的发病率已经超过甲型肝炎。自2012年起，我国戊肝发病数已连续多年超过甲肝，2012-2022年，戊肝报告发病数连续10年超过甲肝，病死率约为甲肝的10倍，居急性病毒性肝炎首位，严重危害公众身体健康。

戊型肝炎的临床症状与甲型肝炎有相似之处，患者通常会出现发热、全身乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深、黄疸等症状。但与甲型肝炎相比，戊型肝炎症状往往更重，黄疸较深，淤胆型肝炎更为多见，病程也更长，病死率更高，大约在1%-5%左右。戊型肝炎的危害不仅体现在普通人群中，对一些特殊人群，如孕妇、胎儿、老年人和慢性肝病患者，其危害更为严重。孕妇感染戊型肝炎后，常常会发展为重症肝炎，病死率可高达10%-25%，并且容易导致早产、流产、胎儿宫内窘迫等不良妊娠结局。老年人由于免疫力下降，感染戊肝后更容易发展为重症肝炎，死亡率较高，戊型肝炎死亡患者的平均年龄达62岁。慢性肝病患者若感染戊型肝炎，极易发生肝衰竭，病死率可高达75%。此外，戊型肝炎还可能引发一些并发症，如肝性脑病、肾功能损害、腹腔积液等，这些并发症会进一步加重患者的病情，影响其生活质量。而且，戊肝病毒感染人体后，不仅会侵犯肝脏，还可能累及其他器官，甚至神经系统，严重时可导致暴发性肝衰竭乃至死亡。在成人急性散发性病毒性肝炎中，戊肝发病已居首位，给患者的健康和生活带来了极大的影响。

1.2现有戊型肝炎疫苗的局限性

目前，市面上已有的戊型肝炎疫苗在预防戊型肝炎方面发挥了一定作用，但也存在着诸多局限性。在接种方式上，现有的戊肝疫苗多为注射剂型，如我国于2012年批准上市的全球首个重组戊型肝炎疫苗，便是采用肌肉注射的方式。这种接种方式需要专业医护人员操作，对注射环境和器械有严格要求，不仅增加了接种成本和医护人员的工作负担，还可能因注射过程中的交叉感染风险，引发其他健康问题。对于一些偏远地区或医疗资源匮乏的地方，由于缺乏专业的医护人员和完善的医疗设施，疫苗的接种实施面临着较大困难，这在一定程度上限制了疫苗的普及和推广。

从免疫效果来看，虽然现有疫苗在一定时间内能够提供一定的保护作用，但随着时间的推移，疫苗诱导产生的抗体水平会逐渐下降，免疫持久性不足。一项对戊肝疫苗接种者的长期随访研究发现，接种后最初几年内，抗体水平能够维持在较高水平，对戊型肝炎的预防效果较好，但5-10年后，部分接种者体内的抗体水平降至保护阈值以下