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解析mdm2、p53及p21基因异常与胃癌发生发展的关联

一、引言

1.1研究背景与意义

胃癌作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，一直以来都是医学领域重点关注和研究的对象。据国际癌症研究机构（IARC）发布的2022年全球癌症统计数据显示，当年全球新增癌症病例数达1,996万例，其中胃癌新发病例数为96.84万例，占所有新增癌症病例的4.9%，在全球癌症发病率中位居第五。在死亡数据方面，2022年全球癌症死亡病例数为974万例，胃癌以65.99万例的死亡数，占比6.8%，位列全球癌症死亡原因第五位。中国作为人口大国，同样面临着严峻的胃癌防治形势。2022年，中国癌症新发病例数为482.47万例，其中新发胃癌病例数达到35.87万例，占全国新增癌症病例数的7.4%，位居国内新发癌症第五位，且男性和女性的发病率分别为34.20/10万人和16.23/10万人，性别差异显著。更为严峻的是，2022年中国癌症死亡病例数为257.42万例，其中胃癌导致的死亡人数高达26.04万例，占全国癌症死亡病例数的10.1%，排名癌症死亡原因第三位，男女死亡率分别为25.18/10万人和11.41/10万人。这些触目惊心的数据不仅凸显了胃癌高致死性的特点，也表明了胃癌防治工作的紧迫性和艰巨性。

尽管在医疗技术不断进步的今天，胃癌的治疗手段如手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等取得了一定的进展，但总体治疗效果仍不尽人意。早期胃癌患者经治疗后5年生存率相对较高，然而大部分患者确诊时已处于中晚期，此时癌细胞往往已经发生转移，治疗难度大幅增加，5年生存率急剧下降。究其原因，主要是目前对于胃癌的发病机制尚未完全明确，缺乏有效的早期诊断标志物和精准的治疗靶点，导致许多患者错失了最佳治疗时机。因此，深入探究胃癌的发病机制，寻找可靠的早期诊断标志物和有效的治疗靶点，对于提高胃癌的早期诊断率和治疗效果，改善患者的预后，具有至关重要的现实意义。

近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，越来越多的研究表明，基因异常在肿瘤的发生、发展过程中扮演着关键角色。其中，mdm2、p53及p21基因与肿瘤的关系备受关注。p53基因是一种重要的抑癌基因，被誉为“基因组的守护者”，在细胞受到各种应激刺激时，野生型p53基因表达产物p53蛋白可通过一系列复杂的信号通路，诱导细胞周期阻滞、促进DNA损伤修复或者启动细胞凋亡程序，从而维持基因组的稳定性，抑制肿瘤的发生。然而，当p53基因发生突变时，其编码的p53蛋白功能丧失，不仅无法发挥正常的抑癌作用，反而可能获得致癌活性，促使细胞恶性转化和肿瘤的发展。在胃癌中，p53基因突变较为常见，研究报道其突变率在不同研究中虽有所差异，但总体处于较高水平，这提示p53基因突变在胃癌的发生发展中可能起着重要作用。

mdm2基因则是一种癌基因，其表达产物MDM2蛋白是p53蛋白的重要负调控因子。MDM2蛋白可与p53蛋白结合，一方面抑制p53蛋白的转录激活活性，使其无法启动下游靶基因的表达来发挥抑癌功能；另一方面，MDM2蛋白还可介导p53蛋白的泛素化修饰，促进其通过蛋白酶体途径降解，从而降低细胞内p53蛋白的水平。在正常生理状态下，p53与MDM2之间存在着精细的负反馈调节机制，以维持细胞内p53蛋白水平的稳定和功能的正常发挥。但在肿瘤发生过程中，这种平衡常常被打破，mdm2基因的异常扩增或过表达，可导致MDM2蛋白大量产生，过度抑制p53蛋白的功能，进而解除了对细胞增殖和肿瘤发生的抑制作用，为肿瘤细胞的生长和发展创造了条件。已有研究发现，在多种肿瘤包括胃癌组织中，mdm2基因存在异常表达，且与肿瘤的恶性程度、转移潜能及不良预后密切相关。

p21基因作为p53基因的重要下游靶基因之一，其表达受p53蛋白的直接调控。当细胞受到DNA损伤等应激信号时，p53蛋白被激活并结合到p21基因启动子区域，促进p21基因的转录和表达。p21蛋白是一种细胞周期依赖性激酶抑制剂，可通过与细胞周期蛋白-细胞周期蛋白依赖性激酶复合物（Cyclin-CDK）结合，抑制其活性，从而使细胞周期阻滞在G1期，为细胞修复受损DNA提供时间，避免损伤的DNA传递给子代细胞，发挥肿瘤抑制作用。此外，p21蛋白还参与细胞凋亡、衰老等多种生物学过程的调控，在维持细胞正常生理功能和抑制肿瘤发生发展中具有不可或缺的作用。在胃癌发生发展过程中，p21基因的表达状态及其与p53、mdm2基因之间的相互关系较为复杂，研究p21基因在胃癌中的异常表达及其与其他相关基因的作用