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粪便基因甲基化检测：开启结直肠癌精准筛查与诊断新时代

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1结直肠癌的严峻现状

结直肠癌作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命健康。国际癌症中心发布的GLOBOCAN2020数据显示，2020年全球结直肠癌发病数高达193.2万例，年龄标准化发病率（ASIR）为19.5/10万，在全球主要恶性肿瘤发病顺位中位列第4；同年，全球结直肠癌死亡病例达93.5万例，年龄标准化死亡率（ASMR）为9.0/10万，位居全球主要恶性肿瘤死亡顺位的第3位。在地域分布上，北欧、澳大利亚和新西兰、南欧、中东欧、西欧、北美和东亚地区的结直肠癌发病率高于世界平均水平，且除北美地区死亡率水平相对较低外，其余发病率高于世界平均水平的地区，其死亡率也偏高。全球结直肠癌5年生存率中位数为60.1%，而中国结肠癌5年生存率仅为57.6%，直肠癌年龄标化的5年生存率中位数为58.7%，与部分发达国家相比仍有差距。

中国作为人口大国，结直肠癌的防控形势尤为严峻。《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》指出，我国每年约有42.9万新增结直肠癌病例，约28.1万人死于结直肠癌，死亡人数在所有癌症中位列第五。男性的发病率（20.8/10万）高于女性（14.0/10万），城市地区发病率（19.9/10万）高于农村地区（14.7/10万），东部地区发病率最高（18.9/10万）。并且，我国结直肠癌发病率在35-39岁左右开始快速攀升，80-84岁达到高峰。从发病趋势来看，2010-2017年全国总体发病率呈上升态势，其中男性上升明显，女性则呈下降趋势；农村地区发病率上升显著，城市地区相对稳定。而死亡率方面，全国总体保持平稳，女性死亡率呈下降趋势，男性呈上升趋势；农村地区死亡率上升，城市地区变化不大。

早期结直肠癌的治愈率相对较高，若能在早期发现并综合运用手术和化疗等治疗手段，患者的5年生存率可高达90%。然而，一旦病情拖延至晚期，5年生存率便会急剧下降至14%左右。但目前我国结直肠癌的早诊率仅约10%，远低于欧美日等发达国家。许多患者在确诊时，病情已发展至中晚期，错过了最佳治疗时机。这主要是因为结直肠癌早期症状较为隐匿，且易与其他消化系统疾病混淆，导致误诊、漏诊情况频发。因此，早期筛查和诊断对于改善患者预后、降低死亡率具有关键作用，是结直肠癌防控的重要环节。

1.1.2传统筛查与诊断方法的局限

目前，结直肠癌的传统筛查与诊断方法主要包括结肠镜检查、粪便隐血试验、血液标志物检测等，但这些方法各自存在一定的局限性。

结肠镜检查被视为结直肠癌筛查的“金标准”，它能够直接观察肠道内部情况，并对可疑病变进行组织活检，为确诊提供病理依据。然而，该方法属于侵入性检查，患者在检查过程中需承受一定的痛苦和不适，且检查前需要进行繁琐的肠道准备工作，如严格禁食、服用泻药清洁肠道等，这使得许多患者对结肠镜检查存在恐惧心理，依从性较低。此外，结肠镜检查还存在一定的并发症风险，如出血、穿孔等，对操作人员的技术水平和经验要求也较高，在一些医疗资源相对匮乏的地区，难以广泛开展。

粪便隐血试验是一种较为常用的初筛方法，包括化学法和免疫化学法。其操作相对简单、成本较低，可在一定程度上检测粪便中的隐匿性出血情况，从而提示结直肠癌或癌前病变的可能性。然而，该方法的准确性有限，容易受到多种因素的干扰，如饮食（食用含铁丰富的食物、动物血制品等）、药物（铁剂、铋剂等）以及其他肠道良性疾病（如痔疮、肛裂、肠炎等）都可能导致假阳性结果；而对于一些早期的、出血量极少的结直肠癌病变，又可能出现假阴性结果，从而影响筛查的准确性，导致漏诊。

血液标志物检测，如癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）等，在临床上常被用于评估结直肠癌患者的预后和治疗反应。但这些标志物的特异性和灵敏度并不理想，它们在其他一些非结直肠癌疾病（如胰腺癌、胃癌、肺癌等恶性肿瘤以及某些良性疾病）中也可能出现升高，导致假阳性结果；同时，部分早期结直肠癌患者的血液标志物可能并不升高，造成假阴性结果，使得其在早期筛查中的价值受到限制，不能单独作为结直肠癌的诊断依据。

1.1.3粪便基因甲基化检测的研究意义

随着分子生物学技术的不断发展，粪便基因甲基化检测作为一种新型的结直肠癌筛查与诊断方法逐渐受到关注。基因甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团添加到特定的DNA区域（通常是CpG岛），这种修饰可导致基因的沉默或表达异常，进而影响细胞的正常功能，在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。

肿瘤细胞由于异常增殖、细胞间黏附性降低等原因，比正常上皮细胞更容易脱落至肠