药品质量标准和分析方法的验证.pptVIP

三、原料药及制剂分析方法的研发洗脱模式：等度或梯度。流动相组成及比率：乙腈/甲醇：水/缓冲液，等。是否用缓冲液或离子对试剂：酸、碱、或中性成分。缓冲剂、缓冲液pH、缓冲能力及离子强度的选择检测器及检测波长的选择（PDA200~400nm）流速、进样体积、柱温。样品溶剂（稀释剂）的选择第62页，共89页，星期日，2025年，2月5日三、原料药及制剂分析方法的研发样品溶液制备的振摇或超声时间（1）HPLC含量测定方法用于原料药及制剂常规放行及稳定性研究API活性成分应安全溶解或完全被溶剂萃取。API活性成分峰应与杂质包括降解产物的峰完全分离。API活性成分峰应是纯峰（不含任何杂质或降解产物重叠峰）进行强制降解试验来表明含量测定方法具有稳定性指示能力。第63页，共89页，星期日，2025年，2月5日二、原料药及制剂质量标准的建立如制剂中的其它对映异构体也是降解产物，应定量检测在制剂中的含量。（2）溶出度方法及质量标准可参考指导原则：FDAGuidanceforIndrustry：DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms.ICHQ6A-Specifications：TestProcduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts.第30页，共89页，星期日，2025年，2月5日二、原料药及制剂质量标准的建立溶出度常规质控检测速释制剂：单点溶出度质量标准（对于高溶解性和速释剂型即：BCSⅠ/Ⅲ类药在0.1NHCL介质中，在15min内药物溶出达85%以上。）双点溶出限度或溶出曲线（对于某些慢释或低水溶性药物）对于缓释剂型，应设定多点溶出度质量标准。对于延迟释放制剂，应设定双阶段溶出限度质量标准（连续使用或平行使用两种介质）。第31页，共89页，星期日，2025年，2月5日二、原料药及制剂质量标准的建立生物药剂学分类系统-BCS（BiopharmaceuticsClassificationSystem）定义：是根据药物的水溶性和肠粘膜渗透性特征来划分药物的分类系统。BCSSolubilityPermeabilityⅠHighHighⅡLowHighⅢHighLowⅣLowLow第32页，共89页，星期日，2025年，2月5日二、原料药及制剂质量标准的建立生物药剂学分类系统-BCS（BiopharmaceuticsClassificationSystem）高水溶性：在pH1.0～7.5范围（37℃），药物的最高剂量可溶解在不超过250ml水中。高渗透性：药物在人体内吸收程度不少于服用剂量的90%。实验测试。分类目的：剂型研究类别划分不明确性：Ⅰ/Ⅱ；Ⅱ/Ⅲ；Ⅲ/Ⅳ。第33页，共89页，星期日，2025年，2月5日二、原料药及制剂质量标准的建立仿制药溶出度质量标准设定1）有USP药物制剂溶出度方法，按现行USP规定的溶出度方法及限度（申报FDA），建议用USP方法与对照药作溶出对比曲线（≤15min间隔，各12片，计算f2相似因子）。2）没有USP药物制剂溶出度方法，有公开发表的对照药溶出度方法，用已批准的对照药的溶出度方法作溶出对比曲线（要求同上）。3）既没有USP方法，又没有公开发表对照药溶出度方法，在不同溶出介质（pH1~6.8缓冲液或添加表面活性剂（对水溶性差药物））中与对照药作溶出第34页，共89页，星期日，2025年，2月5日二、原料药及制剂质量标准的建立对比曲线（要求同上），并考察篮法和浆法及使用不同转速。在基于已有的生物等效性和其它数据基础上来制定溶出度标准。仿制药溶出限度：一般与对照药一致并用已通过的BE批溶出度行为来确定，如与对照药有显著差异，但体内数据可接受的情况下，允许设定不同的限度。一但溶出限度已设定，产品在有效期内必须符合此限度。第35页，共89页，星期日，2025年，2月5日二、原料药及制剂质量标准的建立（3）残留溶剂原料药（API）残留溶剂，应考虑：原料药合成路线，DMF持有者的质量标准（外购原料），挥发性起始物料及试剂，各步反应及纯化用到的溶剂，最后一步重结晶所用到的溶剂。制剂残留溶剂，应考虑：制剂生产工艺所用到的溶剂（需要检测），基于API/辅料供应商的声明并按USP467Option2进行计算，产品应符合USP467残留溶剂的限度标准。第36页，共89页，星期日，2025年，2月5日二