长链非编码RNA HOTAIR通过调节MKL1对细胞迁移与侵袭能力的影响及机制探究.docxVIP

长链非编码RNAHOTAIR通过调节MKL1对细胞迁移与侵袭能力的影响及机制探究

一、引言

1.1研究背景

在生命科学领域，长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）是一类转录本长度超过200nt的RNA分子，它们并不编码蛋白，却以RNA的形式在多种层面上，如表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等，对基因的表达水平发挥调控作用。过去，lncRNA曾被视作基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，被认为不具备生物学功能。但随着研究的不断深入，人们发现lncRNA参与了X染色体沉默、基因组印记、染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等诸多重要的调控过程。在哺乳动物基因组序列中，有4%-9%的序列产生的转录本是lncRNA，而相应的蛋白编码RNA的比例仅为1%。这表明lncRNA在数量上占据优势，并且在多个层面参与细胞分化、个体发育调控，与人类疾病的发生发展也存在紧密联系。

HOX转录反义RNA（HOXtranscriptantisenseRNA，HOTAIR）是研究最为广泛的lncRNA之一，长度约为2.2kb，定位于HOXc基因簇的12q13染色体区域内，从该簇的反义链转录而来。其主要功能是识别HOXD基因座中基因表达的反式调节作用。HOTAIR能与多克隆抑制复合物2（Polyclonalinhibitioncomplex，PRC2）和组蛋白去甲基化酶1（Lysine-specificdemethylase1，Lsd1）相互作用，对与肿瘤细胞增殖、凋亡或转移相关基因的组蛋白赖氨酸4（H3K4demet）进行调控，引导Lsd1介导的组蛋白H3去甲基化。由于LSD1是阻遏物1（RE1）沉默转录因子（LSD1-CoREST）蛋白复合物的亚基，HOTAIR通过直接与染色质调节剂PRC2和Lsd1相互作用，最终致使这些基因转录沉默或激活，进而促进肿瘤细胞的恶性增殖和转移。研究显示，HOTAIR在乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌和口腔癌等多种人类肿瘤细胞中均呈现高表达状态。

巨核细胞白血病1（Megakaryocyticleukemia1，MKL1）作为一种转录协同活性因子，在肿瘤细胞的转移和细胞分化过程中发挥作用。有研究发现，在人宫颈癌Hela细胞系中，当HOTAIR的表达被抑制后，作为miR-206靶向基因的Mkl1，其表达水平会降低。并且，Mkl1能够通过结合HOTAIR启动子中的CARG盒来激活HOTAIR的转录。

细胞迁移与侵袭能力在肿瘤转移、胚胎发育、组织修复等生理病理过程中起着关键作用。肿瘤转移是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，其中肿瘤细胞的迁移和侵袭是肿瘤转移的重要环节，严重影响肿瘤患者的预后。在胚胎发育过程中，细胞迁移与侵袭对于器官的形成和组织的构建至关重要；在组织修复过程中，细胞的迁移和侵袭能力有助于受损组织的修复和再生。

深入研究HOTAIR调节MKL1对细胞迁移与侵袭能力的影响，有助于揭示肿瘤转移、胚胎发育、组织修复等过程的分子机制，为相关疾病的诊断、治疗和预防提供新的靶点和理论依据。

1.2研究目的和意义

本研究旨在深入探究长链非编码RNAHOTAIR调节MKL1对细胞迁移与侵袭能力的影响及分子机制。具体而言，将通过一系列实验，明确HOTAIR与MKL1之间的调控关系，以及这种调控关系如何作用于细胞迁移与侵袭相关的信号通路和分子机制，从而为揭示肿瘤转移、胚胎发育、组织修复等生理病理过程的分子机制提供新的理论依据。

从基础研究角度来看，长链非编码RNAHOTAIR和转录协同活性因子MKL1在细胞迁移与侵袭过程中的作用机制尚未完全明确。深入研究二者之间的调节关系，有助于丰富我们对细胞迁移与侵袭分子机制的认识，填补该领域在这方面的研究空白，为进一步理解细胞的生理病理过程提供理论支持。

在临床应用方面，肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。了解HOTAIR调节MKL1影响细胞迁移与侵袭能力的机制，可能为肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点。例如，通过检测肿瘤组织中HOTAIR和MKL1的表达水平，有助于更准确地评估肿瘤的转移潜能和预后；针对HOTAIR与MKL1之间的调控关系开发靶向治疗药物，有望为肿瘤治疗提供新的策略，提高肿瘤患者的生存率和生活质量。此外，在组织修复领域，理解细胞迁移与侵袭的调控机制，有助于开发促进组织修复的新方法，加速受损组织的愈合。

1.3国内外研究现状

在国际上，对于HOTAIR的研究起步较早且成果丰硕