二甲双胍对骨肉瘤细胞增殖及AKT、FoxO1表达影响的机制探究.docxVIP

二甲双胍对骨肉瘤细胞增殖及AKT、FoxO1表达影响的机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

骨肉瘤是一种高度恶性的骨肿瘤，好发于儿童和青少年，尤其是在青春期快速发育的个体中更为常见，75岁以上的老年人也是骨肉瘤的高发人群。在我国，骨肉瘤的患病率约为3/100万/年，而在15-19岁的青少年群体中，这一比例更是达到了8-11/100万/年，并且约20%的患者在确诊时就已伴有肺转移。骨肉瘤具有高度侵袭性和转移性，严重威胁患者的生命健康，其危害不容小觑。患者常出现局部疼痛，起初可能为间歇性，但随着病情发展会逐渐转变为持续性疼痛，且在夜间更为明显，严重影响患者的日常生活与睡眠质量。肿瘤的增大还可能侵犯邻近关节，导致关节活动受限，甚至关节僵硬，使患者的运动功能严重受损。骨肉瘤会削弱骨骼强度，极易引发病理性骨折，不仅增加患者痛苦，还会加重病情，影响后续治疗效果。此外，骨肉瘤细胞还可能通过血液循环扩散至身体其他部位，如肺、肝脏等，形成转移瘤，极大地增加了治疗难度，显著降低患者的生存率。据统计，发生转移的骨肉瘤患者5年生存率仅为10-40%，且在过去几十年中这一状况并未得到明显改善，约三分之二的转移性骨肉瘤患者（大部分为青少年、儿童）最终会死于该疾病。

目前，临床上针对骨肉瘤的治疗主要采用手术切除联合化疗的综合治疗方案。手术的目的是尽可能彻底地切除肿瘤组织，以降低肿瘤复发的风险，同时保留肢体的功能，提高患者的生活质量。化疗则是通过使用化学药物来杀死全身的癌细胞，减少肿瘤复发和转移的可能性。然而，这些传统治疗方法存在诸多局限性。一方面，手术切除可能无法完全清除所有的肿瘤细胞，尤其是对于那些肿瘤位置特殊、与周围组织紧密粘连的患者，手术难以做到根治性切除，残留的肿瘤细胞容易导致疾病复发。另一方面，化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，引发一系列严重的不良反应，如骨髓抑制，导致患者白细胞、血小板等减少，免疫力下降，容易受到感染；胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、食欲不振等，影响患者的营养摄入和身体恢复；脱发等，给患者带来身体和心理上的双重痛苦。此外，长期化疗还可能使肿瘤细胞产生耐药性，使得化疗效果逐渐降低，最终导致治疗失败。对于转移性骨肉瘤患者，目前仍然缺乏有效的治疗手段，其预后情况极不理想。因此，寻找新的治疗方法或辅助治疗药物，以提高骨肉瘤的治疗效果，改善患者的预后，成为了骨肉瘤研究领域的迫切需求。

二甲双胍作为临床常用的2型糖尿病治疗药物，近年来其抗肿瘤作用逐渐受到关注。大量研究表明，二甲双胍在多种肿瘤类型中展现出潜在的治疗效果，如乳腺癌、肺癌、胃癌等。其抗肿瘤机制可能涉及多个方面，包括调节细胞代谢、抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成以及调节肿瘤免疫微环境等。二甲双胍能够激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），进而抑制肝糖原输出，增加外周组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的摄取和利用，调节细胞的能量代谢，使肿瘤细胞的生长和增殖受到抑制。二甲双胍还可能通过影响肿瘤细胞的信号传导通路，如抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，来抑制肿瘤细胞的生长和蛋白质合成；或通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，增强机体的抗肿瘤免疫反应。然而，二甲双胍对骨肉瘤的作用及其机制尚未完全明确。

蛋白激酶B（Akt）和叉头框蛋白O1（FoxO1）是细胞内重要的信号分子，在细胞增殖、凋亡、代谢等过程中发挥着关键作用。Akt作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K-Akt信号通路的关键组成部分，该通路在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。当PI3K被激活后，会使Akt磷酸化而激活，活化的Akt通过磷酸化下游多种底物，如Bad、GSK-3β、mTOR等，调节细胞的增殖、存活、代谢等生物学过程。在骨肉瘤中，Akt信号通路常常处于异常激活状态，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡，与骨肉瘤的恶性进展密切相关。FoxO1属于叉头框转录因子家族，是一种重要的肿瘤抑制因子。FoxO1可以通过调节多种基因的表达，参与细胞周期阻滞、凋亡诱导、DNA损伤修复以及抗氧化应激等过程。在正常生理状态下，FoxO1通过与DNA结合，激活下游靶基因的转录，发挥其抑癌作用。然而，在肿瘤发生发展过程中，FoxO1常常受到磷酸化、乙酰化等修饰的调控，使其活性受到抑制，从而失去对肿瘤细胞的抑制作用。研究表明，Akt可以通过磷酸化FoxO1，使其从细胞核转运到细胞质，无法与DNA结合，进而抑制FoxO1的转录活性，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

鉴于骨肉瘤对患者健康的严重威胁以及现有治疗方法的局限性，深入研究二甲双胍对骨肉瘤细胞的作用及其机制具有重要的现实意