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Aβ1-42寡聚体对PC-12细胞胰岛素PI3K/PKB信号转导通路的影响：机制与展望

一、引言

1.1研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为认知障碍和记忆损伤，严重影响患者的生活质量。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前，AD的发病机制尚未完全明确，其中β淀粉样蛋白（Aβ）假说被广泛接受。Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经过β分泌酶和γ分泌酶两步剪切形成，存在不同氨基酸数目的单体，主要包括Aβ40和Aβ42。由于Aβ42C末端两个疏水氨基酸的存在，使得Aβ42比Aβ40更易聚集，而且更易形成寡聚体。在AD的相关研究中，Aβ寡聚体与神经毒性更为相关，因此Aβ42相比Aβ40具有更大的神经毒性。

胰岛素PI3K/PKB信号转导通路在细胞的生长、增殖、存活和代谢等过程中发挥着关键作用。胰岛素与细胞表面的胰岛素受体结合后，使受体底物的酪氨酸残基磷酸化，进而激活下游的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3招募并激活磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1），PDK1进一步激活蛋白激酶B（PKB，也称为Akt），从而调节细胞的各种生理功能。该通路的异常与多种疾病的发生发展密切相关，如糖尿病、肿瘤和神经退行性疾病等。

PC-12细胞是一种源自大鼠肾上腺髓质的神经母细胞瘤细胞系，被广泛运用于神经生理学、神经药理学和神经毒理学等领域的研究。这些细胞具有可传代的特性，可分为未分化、低分化和高分化三种状态。在神经生长因子（NGF）的刺激下，PC-12细胞逐渐从未分化状态转变为低分化状态，再转变为高分化状态，最终分化成具有交感神经元特性的细胞。由于PC-12细胞具有神经元的一些特性，且易于培养和操作，因此常被用于研究神经元的分化、发育和功能，以及神经退行性疾病的发病机制和治疗方法。

研究Aβ1-42寡聚体对PC-12细胞胰岛素PI3K/PKB信号转导通路的影响具有重要的意义。一方面，AD患者脑内存在胰岛素抵抗和信号通路异常的现象，深入探究Aβ1-42寡聚体对该信号通路的作用机制，有助于揭示AD的发病机制，为开发新的治疗策略提供理论依据；另一方面，PC-12细胞作为常用的神经细胞模型，研究Aβ1-42寡聚体对其胰岛素信号通路的影响，可以为神经退行性疾病的研究提供新的思路和方法。

1.2国内外研究现状

1.2.1Aβ1-42寡聚体的研究现状

Aβ1-42寡聚体作为AD发病机制中的关键因素，一直是国内外研究的热点。大量研究表明，Aβ1-42寡聚体具有较强的神经毒性，能够破坏神经元的正常结构和功能。在结构研究方面，英国剑桥大学的MichelGoedert教授团队展示了人脑中Aβ42纤维的冷冻电镜结构，发现存在I型和II型细丝，且大脑中的Aβ42细丝结构与体外组装的细丝不同，这为深入理解Aβ1-42寡聚体的聚集机制提供了重要线索。

在神经毒性机制研究方面，有研究表明Aβ1-42寡聚体可以通过多种途径诱导神经元凋亡，如激活氧化应激反应、引发炎症反应以及破坏细胞内钙稳态等。中国科学院重庆绿色智能研究院的研究团队从力学生物学角度出发，发展了基于细胞异质结构和原子力显微镜荷载-卸载全力谱的纳米力学分析模型，通过该模型获取的四个表观力学参数与Aβ42寡聚体处理前后海马神经元的力学特性以及神经元高度、肌动蛋白丝强度和钙离子浓度变化密切关联，为探讨单细胞提供了有效的力学生物学研究途径。

此外，Aβ1-42寡聚体还被发现能够干扰神经元之间的突触传递，影响神经递质的释放和受体功能，从而导致认知和记忆障碍。尽管目前对Aβ1-42寡聚体的研究取得了一定进展，但仍有许多问题亟待解决，例如不同结构的Aβ1-42寡聚体在神经毒性和致病机制上是否存在差异，以及如何精准地靶向Aβ1-42寡聚体进行AD的治疗等。

1.2.2胰岛素PI3K/PKB信号转导通路的研究现状

胰岛素PI3K/PKB信号转导通路在维持细胞正常生理功能以及机体代谢平衡中起着关键作用，其异常与多种疾病的发生发展密切相关，因此受到了广泛的研究关注。在正常生理状态下，胰岛素与细胞表面受体结合，引发一系列磷酸化级联反应，激活PI3K，进而激活PKB，调节细胞的葡萄糖摄取、糖原合成、蛋白质合成以及细胞存活等过程。

在糖尿病研究领域，众多研究聚焦于胰岛素抵抗与该信号通路的关系。胰岛素抵抗是指机