重组人内皮抑素脂质胶束的制备工艺与抑瘤机制深度探究.docxVIP

重组人内皮抑素脂质胶束的制备工艺与抑瘤机制深度探究

一、引言

1.1研究背景

肿瘤，作为严重威胁人类健康的重大疾病，其发病率和死亡率长期居高不下。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。在中国，癌症的形势同样严峻，国家癌症中心发布的2022年全国癌症报告显示，中国每年新发癌症病例约457万，死亡病例约300万。肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见肿瘤严重影响患者的生活质量和生命健康。

传统的肿瘤治疗方法主要包括手术、放疗和化疗。手术治疗对于早期肿瘤患者具有较好的疗效，但对于中晚期肿瘤患者，往往难以完全切除肿瘤组织，且手术创伤较大，恢复时间长。放疗通过高能射线杀死肿瘤细胞，但在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对周围正常组织造成损伤，产生一系列副作用，如放射性肺炎、放射性食管炎等。化疗则是使用化学药物抑制肿瘤细胞的生长和分裂，然而，化疗药物的选择性较差，在攻击肿瘤细胞的同时，也会对人体正常细胞产生毒性作用，导致患者出现脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等不良反应。此外，肿瘤细胞还容易对化疗药物产生耐药性，使得化疗效果逐渐降低，治疗失败的风险增加。

随着对肿瘤生物学特性研究的不断深入，人们逐渐认识到肿瘤的生长和转移高度依赖于新生血管的生成。肿瘤细胞通过分泌多种血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等，刺激周围组织中的内皮细胞增殖、迁移和分化，形成新的血管网络，为肿瘤细胞提供充足的营养物质和氧气，促进肿瘤的生长和转移。因此，抑制肿瘤血管生成成为肿瘤治疗的一个重要策略。血管生成抑制剂通过阻断肿瘤血管生成的关键环节，切断肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的生长和转移，为肿瘤治疗带来了新的希望。

内皮抑素（Endostatin）是一种内源性的血管生成抑制剂，由O’Reilly等于1997年首次从荷瘤小鼠的尿液中提取并鉴定。它是胶原蛋白Ⅷ羧基末端的一个片段，分子量约为20kDa。内皮抑素能够特异性地抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制新生血管的生成。与传统的化疗药物相比，内皮抑素具有独特的优势：首先，它作用于血管内皮细胞，这些细胞是正常细胞，基因型相对稳定，不易产生耐药性；其次，内皮抑素对正常组织的影响较小，毒副作用低，患者耐受性好。临床前研究和临床试验均证实了内皮抑素在肿瘤治疗中的有效性和安全性，为肿瘤治疗开辟了新的途径。

重组人内皮抑素（RecombinantHumanEndostatin）是通过基因工程技术制备的内皮抑素，它具有与天然内皮抑素相似的结构和功能，并且可以实现大规模生产，为临床应用提供了充足的药物来源。2005年，我国自主研发的重组人内皮抑素（商品名：恩度，Endostar）获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，成为全球首个上市的重组人内皮抑素产品。恩度主要用于联合NP方案（长春瑞滨+顺铂）治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者，临床研究表明，恩度联合化疗能够显著提高患者的客观缓解率和无进展生存期，且安全性良好。

然而，重组人内皮抑素在临床应用中也面临一些挑战。其半衰期较短，在体内的清除速度较快，需要频繁给药，这不仅给患者带来不便，还可能影响药物的疗效。此外，重组人内皮抑素的生物利用度较低，药物在体内的分布和靶向性较差，导致其在肿瘤组织中的浓度相对较低，无法充分发挥其抗肿瘤作用。为了克服这些问题，寻找一种有效的药物载体，提高重组人内皮抑素的稳定性、延长其半衰期、增强其靶向性，成为当前肿瘤治疗领域的研究热点之一。

脂质胶束（LipidMicelles）作为一种新型的纳米药物载体，具有独特的优势，使其成为重组人内皮抑素的理想载体。脂质胶束通常由两亲性脂质材料组成，如磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂等，在水溶液中能够自发形成纳米级别的胶束结构。其疏水内核可以包裹疏水性药物，而亲水外壳则使胶束具有良好的水溶性和稳定性。脂质胶束能够延长药物的循环时间，提高药物的生物利用度，并且可以通过修饰实现对肿瘤组织的靶向性递送。将重组人内皮抑素包载于脂质胶束中，有望解决其在临床应用中存在的问题，提高其抗肿瘤疗效。

1.2研究目的与意义

本研究旨在制备重组人内皮抑素脂质胶束，通过对其理化性质、稳定性、体内外释放特性以及靶向性等方面进行深入研究，全面评估其作为重组人内皮抑素载体的可行性和优势。同时，通过体内外实验研究重组人内皮抑素脂质胶束的抑瘤效应，明确其对肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭以及肿瘤血管生成的影响，并初步探讨其作用机制，为肿瘤治疗提供一种新的高效低毒的药物制剂。

肿瘤治疗一直是医学领域的研究重点和难点，寻找安全有效的治疗方法是临床迫切需求。传统肿瘤治疗方法