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线粒体功能障碍在幼年皮肌炎发病机制中的研究进展

【摘要】幼年皮肌炎(JDM)是一种儿童最常见的特发性炎性疾病(IIM),其特征为皮肤、肌肉

及多脏器受累。线粒体功能障碍在JDM的发病机制中发挥重要作用,涉及能量代谢、线粒体

DNA、活性氧生成、钙稳态、线粒体质量控制体系以及细胞凋亡与焦亡等多个方面。本文综

述了线粒体功能障碍在JDM中的研究进展,为诊断和治疗提供新策略。

【关键词】皮肌炎;线粒体疾病;能量代谢;线粒体;活性氧

幼年皮肌炎(juveniledermatomyositis,JDM)是儿童期常见的特发性炎性肌病,约占

85%,主要特点是皮肤、肌肉及多脏器受累、免疫介导的小血管炎症。其典型临床表现包括特

征性皮疹(如向阳征、Gottron征)、对称性近端肢体无力以及肌酶水平显著升高。约有30%

JDM患者伴有钙化,是长期残疾的重要因素[1]。其他系统如肺、消化系统等也可受累[2]。J

DM年发病率约为1.9/100万人~4.1/100万人,年患病率为2.5/10万人[3]。目前JDM发病机

制尚未完全明确,遗传、环境和自身免疫异常等多种因素共同参与疾病发生。T细胞、B细胞

和树突状细胞功能障碍以及一型干扰素的过多产生与发病机制相关[4]。疾病的病理机制包

括补体介导的血管病变和自身免疫性肌肉损伤[5]。

线粒体是细胞内重要的细胞器,参与多种细胞过程,包括能量代谢、维持钙稳态、活性氧

(reactiveoxygenspecies,ROs)生成、细胞凋亡以及固有免疫反应等[6]。多项研究表明,

线粒体功能障碍在JDM的发病机制中至关重要。线粒体功能障碍可导致能量代谢受损、线粒

体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)及mtROs释放,激活固有免疫反应,影响钙稳态导致钙化,

影响细胞死亡,并诱导促炎因子及I型干扰素的产生。本文旨在综述线粒体功能障碍在JDM

中的研究进展。

1能量代谢

细胞通过糖酵解、柠檬酸循环以及氧化磷酸化利用葡萄糖产生三磷酸腺苷(adenosine

triphosphate,ATP)。线粒体主要功能是合成ATP,为机体供能。多项研究表明,JDM患者皮

肤、血液及肌束中多种氧化磷酸化相关基因(如NDFAB11,COX8a以及ATP5D)表达下降,干扰

素相关基因表达增加[7-10]。葡萄糖通过无氧氧化生成乳酸和ATP。JDM患者13C乳酸生成

速率和最终浓度显著降低,提示葡萄糖无氧氧化过程障碍[7]。肌肉组织中,肌束周围线粒体

水平及复合体Ⅱ(琥珀酸脱氢酶)表达水平与对照组相似,但复合体I(NADH脱氢酶)以及

复合体Ⅳ(细胞色素C氧化酶,cytochromeCoxidase,COX)表达减少,且COX酶活性下降。

此外,该肌肉区域的主要组织相容性复合体I类(MHC-1)类分子表达增加,提示COX酶缺乏相

关能量代谢异常与肌炎具有一定的相关性[11]。应用定量核磁共振和磷磁共振波谱(phosph

orusmagneticresonancespectroscopy,31P-MRS)研究JDM患者肌肉能量代谢的研究发

现,运动后的JDM患者肌肉氧化磷酸化异常,且磷酸肌酸和二磷酸腺苷(adenosinediphosph

ate,ADP)的恢复时间延长至对照组的2倍,质子外流减少导致质子动力势下降,线粒体ATP

最大生成速率下降至仅为正常受试者的一半。ATP生成减少,影响肌肉的运动,导致肌无力[1

2]。质子外流减少以及氧化磷酸化受损不仅导致肌无力,还会导致肌纤维破坏以及血管炎[1

3]。

2mtDNA

mtDNA是一条约含有17000碱基对的环状双链,包含13条编码氧化磷酸化相关蛋白质的

信使RNA,以及相关的核糖体RNA和转运RNA[14]。线粒体DNA突变可见于包涵体肌炎(incl

usion-bodymyositis,IBM)及皮肌炎(dermatom-yositis,DM)患者中,IBM主要表现为mt

DNA缺失,皮肌炎更易出现mtDNA基因变异[15]。mtDNA的置换环(D-loop)单核苷酸多态性(s

inglenucleotidepolymorphisms,SNPs)以及线粒体DNA拷贝数与皮肌炎发病相关。置换

环的SNP与mtDNA拷贝数成正比。多发性肌炎(polymyositis,PM)和DM的患者存在置换环

SNP的堆积。特定的mtDNASNPs(如16304C和16519C)在皮肌炎患者中较常见。16304C与体

内IL-4低水平相关,16519